您当前的位置：
首页 >
文章列表页 >
针刺调节阿尔茨海默病β⁃淀粉样蛋白机制的研究进展
综述 | 更新时间：2023-07-15
|

    • 针刺调节阿尔茨海默病β⁃淀粉样蛋白机制的研究进展

    • Research progress on mechanism of acupuncture regulating amyloid⁃β in Alzheimer's disease

    • 杨茜雯

      ，  

      傅勤慧

      ，  

      裴建

      ，  
    • 上海中医药杂志   2023年57卷第7期 页码：88-93

    • DOI：10.16305/j.1007-1334.2023.2301031    

      中图分类号：

    扫 描 看 全 文

  • 引用本文

    阅读全文PDF

  • 杨茜雯,傅勤慧,裴建.针刺调节阿尔茨海默病β⁃淀粉样蛋白机制的研究进展[J].上海中医药杂志,2023,57(7):88-93. DOI： 10.16305/j.1007-1334.2023.2301031.

    YANG Qianwen,FU Qinhui,PEI Jian.Research progress on mechanism of acupuncture regulating amyloid⁃β in Alzheimer's disease[J].Shanghai Journal of Traditional Chinese Medicine,2023,57(7):88-93. DOI： 10.16305/j.1007-1334.2023.2301031.

  •  
    论文导航

    摘要

    综述针刺调节阿尔茨海默病（AD）β-淀粉样蛋白（Aβ）机制的研究进展。Aβ斑块的形成、沉积与清除在AD的病理机制中发挥着重要作用。针刺通过调控Aβ切割、神经胶质细胞、线粒体及自噬系统、Tau蛋白磷酸化及神经原纤维缠结（NFT）形成，可减少Aβ的产生、沉积以及促进Aβ的清除，进而发挥神经功能保护作用。

    Abstract

    This paper reviews the research progress on the mechanism of acupuncture regulating amyloid-β （Aβ） in Alzheimer's disease （AD）. The production， deposition and clearance of Aβ plaques play an important role in the pathological mechanism of AD. By regulating Aβ cleavage， neuroglia， mitochondrial and autophagic systems， Tau protein phosphorylation and neurofibrillary tangles （NFT） formation， acupuncture can reduce Aβ production， deposition and promote Aβ clearance， thus exerting neuroprotective effects.

    译

    阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人最常见的神经系统退行性疾病，其患病人数逐年上升，预计到2050年，全球AD患者将超过1.35亿［

    1］。现在普遍认为，AD的发病机制与β-淀粉样蛋白（Aβ）累积和高度磷酸化Tau蛋白导致的神经原纤维缠结（NFT）有关。针对Aβ的免疫治疗药物在临床前期动物模型研究中效果良好，但是在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中频频失败。2021年美国食品药品监督管理局（FDA）有条件批准上市的aducanumab（抗Aβ免疫治疗药物）Ⅲ期试验依然未能达到临床终点，由此引发了诸多讨论［2］。

    近年来，AD的补充和替代疗法被越来越多的学者重视，尤其是非药物疗法［

    3］。针刺作为具有3 000多年历史的中医疗法，因其疗效好、副作用少而越来越受到关注［4］。已有诸多研究从影像学［5］、临床试验［6］、动物实验［7］等方面证明针刺能改善AD患者的认知功能。

    1 下调β⁃分泌酶1（BACE1）、过氧化酶活化增生受体⁃γ（PPAR⁃γ）蛋白表达减少Aβ生成

    AD的发生机制与Aβ的产生、沉积和清除之间的不平衡有关。Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经蛋白水解作用形成的肽段［

    8］。在淀粉样变途径中，APP首先被BACE1切割成APP-β前体（sAPPβ）和淀粉样蛋白C末端片段（C99）。随后，C99被PPAR-γ切割处理，产生不同长度的肽段，主要包括Aβ40和Aβ42，Aβ肽段聚集、沉积可形成对大脑有害的淀粉样斑块［9］。其中Aβ42是一种危险且具有神经毒性的物质，可聚集形成Aβ寡聚体，造成神经元损伤，而Aβ40不会引起病理性积累［10］。

    针刺可以下调APP［

    11］、BACE1［12］和PPAR-γ［13］蛋白表达，从而减少Aβ的产生。BACE1能切割APP的胞外域［11］。过量表达BACE1可能导致中枢神经系统产生过量的神经毒素。BACE1首先切割APP，随后干扰蛋白激酶A（PKA）的生理功能，PKA与长期增益效应有关，能维持突触稳态并有效改善认知障碍［12］。一项动物实验［11］证明，电针可以减少APP/早老蛋白1（PS1）转基因小鼠BACE1的沉积，降低PKA的活化，从而改善小鼠记忆和学习能力。另一项动物实验［12］发现，电针可能通过抑制c-Jun 氨基端蛋白激酶（JNK）信号通路和调节凋亡信号来降低APP负担，逆转AD小鼠认知缺陷。同时，有研究者［13］探究了电针对PPAR-γ的作用，发现电针组AD大鼠的PPAR-γ表达降低，推断针刺可能通过抑制PPAR-γ的活化来改善AD大鼠的空间记忆能力。见图1。

    fig

    图1  针刺对Aβ生成的影响

    注：  APP为淀粉样前体蛋白，BACE1为β-分泌酶1，PPAR-γ为过氧化酶活化增生受体-γ，sAPPβ为APPβ前体，C99为淀粉样蛋白C末端片段，Aβ为β-淀粉样蛋白，AICD为活化诱导的细胞死亡。

    icon 下载:  原图 | 高精图 | 低精图

    2 促进M2型小胶质细胞极化并上调髓系细胞触发受体2（TREM2）

    小胶质细胞是大脑内的免疫细胞，能吞噬组织碎片，维持组织内环境平衡和免疫耐受，以及消除炎症和促进组织修复［

    14］。当有细胞损伤或外来病原体时，小胶质细胞被激活，分化成M1型小胶质细胞（促炎型小胶质细胞）和M2型小胶质细胞（抗炎型小胶质细胞）［15］，同时分泌细胞因子和趋化因子，持续促进细胞向受损区域迁移［16］。M1型小胶质细胞可产生白介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6等促炎细胞因子，进而增强神经毒性和损害健康细胞（如损害神经元而导致Aβ累积）［17］，同时通过诱导一氧化氮合酶（NOS）、环氧合酶-2（COX-2）和活性氧（ROS）释放，干扰神经元功能并产生细胞损伤［18］。M2型小胶质细胞可产生IL-4、IL-10等抗炎因子，进而通过吞噬清除异常碎片，对功能受损的突触进行重塑［17］。Aβ病变可引发小胶质细胞继发性扩张，并聚集在Aβ斑块周围限制其散布［16］。随着Aβ负荷增加，小胶质细胞长时间激活，可导致慢性免疫活化不良和免疫功能不良，小胶质细胞向M1型分化，进而促进慢性神经炎症和斑块周围突触功能丧失［19］。这导致了小胶质细胞在Aβ沉积的初始阶段呈积极作用，而后期则促进Aβ沉积［20］。

    TREM2是一种在小胶质细胞中大量表达的巨噬细胞表面受体，它是启动和促进小胶质细胞活化和抗体吞噬作用必不可少的物质［

    21］，并参与神经炎症［22］。TREM2可通过蛋白酶体途径结合Aβ，促进M2型小胶质细胞的活化，减少M1型小胶质细胞，进而减轻炎症反应［23］。

    研究［

    17］表明，电针可下调小胶质细胞活化，增加小胶质细胞的吞噬作用和抑制炎症过程，以支持神经保护。通过调节小胶质细胞M1/M2型极化，电针可改善AD患者海马CA1区和DG区的M2型小胶质细胞极化，促进其转化为吞噬状态并增加抗炎因子水平，增加突触可塑性，从而减少Aβ沉积。有研究［15］证实，电针神庭穴和百会穴能调节小胶质细胞极化，在轻度AD时下调M1型小胶质细胞，上调M2型小胶质细胞，从而驱动Aβ衰减，改善轻、中度AD患者的学习记忆功能。另有研究［24］显示，电针可能通过上调TREM2的表达并诱导一些促炎细胞因子的下调而起到神经保护作用。见图2。

    fig

    图2  针刺对小胶质细胞极化的影响

    注：  TREM2为髓系细胞触发受体2，NOS为一氧化氮合酶，ROS为活性氧，LDLR为低密度脂蛋白受体，LRP1为低密度脂蛋白受体相关蛋白1。

    icon 下载:  原图 | 高精图 | 低精图

    3 抑制星形胶质细胞活化并介导E型载脂蛋白（ApoE），促进Aβ清除

    成熟的星形胶质细胞参与中枢神经系统内环境平衡相关的关键过程，包括神经递质回收、离子平衡、突触发生和突触传递的调节，维持血脑屏障（BBB）［

    22］。Aβ斑块激活星形胶质细胞形成反应性星形胶质细胞，产生干扰突触、轴突生长的促炎细胞因子，表现出神经炎症和神经毒剂特征，造成异常钙动力学，影响神经元递质传递；同时增加氧化应激和ROS的形成，导致线粒体功能不良，造成神经元损伤［25］。

    ApoE在脑中主要来源于星形胶质细胞，影响对Aβ的调节［

    26］。ApoE可通过与细胞表面ApoE受体［如低密度脂蛋白受体（LDLR）或低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）］结合，调节单体Aβ结构 ［26］，并影响星形胶质细胞的活化与促炎细胞因子的产生［27］。ApoE分为3种亚型，包括ApoE2、ApoE3、ApoE4。其中ApoE2具有神经保护作用，它可以增强星形胶质细胞对Aβ的摄取，并通过溶酶体途径降解Aβ［28］；而ApoE4可抑制神经突触功能和神经元网络活动［29］。ApoE4可诱导增加神经元放电频率和突触功效，结合失调的神经元，导致神经元活动过强，长时间高强度活性增强造成大量能量消耗和线粒体功能受损，从而导致神经元损伤［29］。同时，星形胶质细胞胆固醇依赖性ApoE能通过增加APP与β-分泌酶和γ-分泌酶的相互作用来调节Aβ的产生。星形胶质细胞中的胆固醇通过ApoE运输至神经元，增加神经元膜胆固醇水平［30］。胆固醇可促进APP募集到脂筏中［31］。在低胆固醇膜中，APP与α-分泌酶相互作用，产生可溶性淀粉样前体蛋白α（sAPPα，非淀粉样变）［30］。当ApoE4过度表达时，星形胶质细胞过量供应胆固醇并增加脂筏中的APP水平，进而促进APP与β-分泌酶和γ-分泌酶的相互作用，产生过量Aβ42［31］。

    电针可以抑制星形胶质细胞活化，降低促炎细胞因子水平［

    17］。电针可抑制反应性星形胶质细胞的反应率，改善大脑净化系统的功能，从而促进Aβ清除［32］。另外，有研究［33］发现，在ApoE缺失的情况下，电针的神经保护作用减弱。电针可通过介导ApoE上调抗炎细胞因子、下调促炎细胞因子和减轻氧化应激，这与其降低星形胶质细胞的反应性增殖有关［34］。同时，有动物研究［35］显示，AD大鼠在针刺干预后，学习记忆能力提高，其血清中ApoE等Aβ内化酶含量均显著升高，血清Aβ42和海马Aβ42表达均显著下调，故推断针刺可能通过上调血清Aβ内化酶含量，促进ApoE结合Aβ，增加Aβ清除。但上述文献未说明针刺对ApoE不同亚型的调节作用，需要进一步研究以准确阐明针刺介导ApoE2抑制星形胶质细胞活化，以及其对ApoE4诱导的星形胶质细胞胆固醇积累的机制。见图3。

    fig

    图3  针刺对星形胶质细胞和ApoE的影响

    注：  ApoE为E型载脂蛋白，ApoE2、ApoE3、ApoE4为其3种亚型；APP为淀粉样前体蛋白，Aβ为β-淀粉样蛋白，NOS为一氧化氮合酶，ROS为活性氧，LDLR为低密度脂蛋白受体，LRP1为低密度脂蛋白受体相关蛋白1。

    icon 下载:  原图 | 高精图 | 低精图

    4 诱导自噬系统清除Aβ及受损线粒体

    线粒体在细胞内的分布和运输对于正常的神经元功能（神经传递、突触可塑性和轴突生长）必不可少，而Aβ可直接干扰线粒体功能。一方面，Aβ可通过晚期糖基化终末产物受体（RAGE）、线粒体外膜转位酶或内质网-线粒体串扰转运到线粒体，引起线粒体Aβ积累，破坏线粒体内稳态［

    36］，干扰线粒体酶活性复合物的电子传递链（ETC），进而导致线粒体膜电位受损；同时引起细胞内钙离子（iCa2+）补偿性增加，线粒体钙离子（mCa2+）交换机制重塑，mCa2+溢出，线粒体钠钙交换蛋白（NCLX）的表达和功能丧失，mCa2+超载，产生过量的ROS，引起严重的氧化损伤，导致腺苷三磷酸（ATP）产量减少，使线粒体功能和下游信号传导严重受损，最终导致神经元功能受损［37］。另一方面，细胞内的线粒体自噬系统可降解持续受损的线粒体，Aβ沉积可能干扰线粒体自噬机制，而异常的自噬体建立也会使Aβ处理受限［38］。有研究［39］表明，通过磷脂酰肌醇3激酶/Akt激酶/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号通路诱导自噬可以减少神经元中Aβ的沉积。

    针刺可能通过PI3K/Akt通路，调节线粒体动力学，维持线粒体稳态及ATP产生，从而作用于AD小鼠大脑中的自噬系统［

    39］。抗体轻链3B（LC3B）-Ⅱ和Beclin 1被认为是自噬体中的一种标记物分子。研究［39］结果显示，电针可增加AD小鼠LC3B-Ⅱ和Beclin 1的表达，增强AD小鼠神经元的自噬，从而清除Aβ。见图4。

    fig

    图4  针刺对线粒体及自噬系统的影响

    注：  LDLR为低密度脂蛋白受体，LRP1为低密度脂蛋白受体相关蛋白1，mCa2+为线粒体钙离子，ATP为腺苷三磷酸，ROS为活性氧，NOS为一氧化氮合酶，Aβ为β-淀粉样蛋白。

    icon 下载:  原图 | 高精图 | 低精图

    5 抑制Tau蛋白过度磷酸化和减少NFT

    AD的另一相关机制环节是NFT，这些缠结是Tau蛋白过度磷酸化的结果，AD患者认知能力下降与NFT的负荷和进展密切相关［

    40］。Tau蛋白本质上是一种无序的蛋白质，但在与微管蛋白结合后就具有了灵活的构象功能，被视为结合和稳定微管的“胶水”［41］。微管稳定性对于细胞极性以及囊泡和细胞器的顺逆行运输很重要［42］，而Aβ会促进Tau蛋白过度磷酸化，从而破坏微管稳定性，影响神经元信息传递。在AD早期，Aβ斑块沉积突触后棘的数量和突触前囊泡的数量减少，局部突触通信改变。在AD晚期，当环境中存在丰富的Aβ时，Aβ诱导的突触损伤沿着轴突的长度扩散，活化糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），诱导Tau蛋白过度磷酸化，单体Tau蛋白的构象变化，Tau蛋白从微管解离，导致轴突变性［43］；同时神经丝从微管分离，缠绕形成NFT［42］。NFT会进一步加剧神经元和信号处理之间的通信异常丢失，最终导致神经元凋亡［44］。

    GSK-3β是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与神经元凋亡和诱导Tau蛋白过度磷酸化。GSK-3β的抑制可以减少Aβ斑块沉积，增加突触数量和突触后密度厚度。电针可显著降低AD大鼠海马磷酸化-酪氨酸216-合成激酶-3β（p-Tyr216-GSK-3β）水平，升高磷酸化-丝氨酸9-合成激酶-3β（p-Ser9-GSK-3β）水平，从而抑制GSK-3β，降低APP和Aβ水平；同时可抑制大多数丝氨酸和苏氨酸残基中的Tau蛋白过度磷酸化，进而减少突触损害［

    45］。另外，有研究［46］表明，抑制GSK-3β可改善Aβ斑块相关的神经炎症。见图5。

    fig

    图5  针刺对Tau蛋白和NFT的影响

    注：  LDLR为低密度脂蛋白受体，LRP1为低密度脂蛋白受体相关蛋白1，GSK-3β 为糖原合成酶激酶-3β，NFT为神经原纤维缠结。

    icon 下载:  原图 | 高精图 | 低精图

    6 小结与展望

    Aβ斑块的形成、沉积与清除在AD的病理机制中发挥着重要作用。Aβ斑块是AD重要的特异性标志物，它的异常沉积会造成神经炎症、线粒体功能不良，促进氧化应激、Tau蛋白过度磷酸化和NFT。针对Aβ的相关靶向药物正在被广泛研发。

    针刺可有效增强药物对AD患者认知功能的改善，针药结合治疗可能比单纯药物治疗疗效更佳［

    6］，且安全性较高，其与Aβ相关的疗效机制研究存在很大的探索空间。本文通过文献综述发现，针刺可以下调APP、BACE1和PPAR-γ蛋白表达，减少Aβ的产生；通过维持线粒体稳态、抑制Tau蛋白过度磷酸化，减少NFT的形成与Aβ的沉积；通过调控神经胶质细胞活化和分化、增加抗炎细胞因子产生、维持神经元自噬，促进Aβ的清除，保护神经功能。

    本文关于针刺调节Aβ的研究主要来源于动物实验，目前Aβ相关临床研究主要依靠脑脊液标志物或影像学检查来评估。脑脊液Aβ检测准确性较高，但获取困难，且为侵入性操作，无法满足定期检测与及时检查的需求；而影像学检查［如β-淀粉样蛋白-正电子发射计算机断层显像（Aβ-PET）、氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像（FDG-PET）］成本高，在一定程度上限制了其临床推广应用。血浆标志物检测成本低、易获得、侵袭性小，在评估AD方面有着广阔的前景。近年来，血浆Aβ的多种检测方式，如Simoa免疫分析［

    47］、免疫沉淀和质谱联用（IP-MS）［48］、电化学免疫分析法（Elecsys）［49］等被开发。有研究［49］表明，血浆Aβ42/Aβ40水平能准确反映认知正常研究参与者的影像学生物标记物Aβ-PET和脑脊液Aβ状态，曲线下面积（AUC）可达0.79。因此，血浆Aβ42/Aβ40测量可以有效检测早期AD患者Aβ病理的存在，并预测临床前Aβ状态。而针刺调节Aβ与血浆Aβ42/Aβ40或其他血浆Aβ生物标志物的关系需要进一步研究。

    参考文献

    1

    SHI L， BAIRD A L， WESTWOOD S， et al. A decade of blood biomarkers for Alzheimer's disease research： an evolving field， improving study designs， and the challenge of replication［J］. J Alzheimers Dis， 2018， 62（3）：1181-1198. [百度学术] 

    2

    MAHASE E. Three FDA advisory panel members resign over approval of Alzheimer's drug［J］. BMJ， 2021， 373： n1503. [百度学术] 

    3

    WANG L Y， PEI J， ZHAN Y J， et al. Overview of meta-analyses of five non-pharmacological interventions for Alzheimer's disease［J］. Front Aging Neurosci， 2020， 12： 594432. [百度学术] 

    4

    LEE M S， SHIN B C， ERNST E. Acupuncture for Alzheimer's disease： a systematic review［J］. Int J Clin Pract， 2009， 63（6）： 874-879. [百度学术] 

    5

    ZHENG W， SU Z， LIU X， et al. Modulation of functional activity and connectivity by acupuncture in patients with Alzheimer disease as measured by resting-state fMRI［J］. PLoS One， 2018， 13（5）： e0196933. [百度学术] 

    6

    王以申，徐徍，傅勤慧，等. 针刺配合药物对阿尔茨海默病患者认知功能与生活质量影响的系统评价［J］. 上海中医药杂志， 2019， 53（1）： 19-25. [百度学术] 

    7

    ZHAO F Y， FU Q Q， ZHENG Z， et al. Verum-versus sham-acupuncture on Alzheimer's disease （AD） in animal models： a preclinical systematic review and meta-analysis［J］. Biomed Res Int， 2020， 2020： 5901573. [百度学术] 

    8

    GOYAL B， KUMAR A， SRIVASTAVA K R， et al. Scrutiny of chain-length and N-terminal effects in α-helix folding： a molecular dynamics study on polyalanine peptides［J］. J Biomol Struct Dyn， 2017， 35（9）： 1923-1935. [百度学术] 

    9

    YU C C， DU Y J， WANG S Q， et al. Experimental evidence of the benefits of acupuncture for Alzheimer's disease： an updated review［J］. Front Neurosci， 2020， 14： 549772. [百度学术] 

    10

    PORTELIUS E， TRAN A J， ANDREASSON U， et al. Character-ization of amyloid beta peptides in cerebrospinal fluid by an automated immunoprecipitation procedure followed by mass spectrometry［J］. J Proteome Res， 2007， 6（11）： 4433-4439. [百度学术] 

    11

    TANG Y， XU A， SHAO S， et al. Electroacupuncture ameliorates cognitive impairment by inhibiting the JNK signaling pathway in a mouse model of Alzheimer's disease［J］. Front Aging Neurosci， 2020， 12： 23. [百度学术] 

    12

    TANG Y， SHAO S， GUO Y， et al. Electroacupuncture mitigates hippocampal cognitive impairments by reducing BACE1 deposition and activating PKA in APP/PS1 double transgenic mice［J］. Neural Plast， 2019， 2019： 2823679. [百度学术] 

    13

    ZHANG M， XV G H， WANG W X， et al. Electroacupuncture improves cognitive deficits and activates PPAR-γ in a rat model of Alzheimer's disease［J］. Acupunct Med， 2017， 35（1）： 44-51. [百度学术] 

    14

    CHANDRA A， VALKIMADI P E， PAGANO G， et al. Applications of amyloid， tau， and neuroinflammation PET imaging to Alzheimer's disease and mild cognitive impairment［J］. Hum Brain Mapp， 2019， 40（18）： 5424-5442. [百度学术] 

    15

    LI L， LI L， ZHANG J， et al. Disease stage-associated alterations in learning and memory through the electroacupuncture modulation of the cortical microglial M1/M2 polarization in mice with Alzheimer's disease［J］. Neural Plast， 2020， 2020： 8836173. [百度学术] 

    16

    WANG S， MUSTAFA M， YUEDE C M， et al. Anti-human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer's disease model［J］. J Exp Med， 2020， 217（9）： e20200785. [百度学术] 

    17

    XIE L， LIU Y， ZHANG N， et al. Electroacupuncture improves M2 microglia polarization and glia anti-inflammation of hippocampus in Alzheimer's disease［J］. Front Neurosci， 2021， 15： 689629. [百度学术] 

    18

    FAKHOURY M. Microglia and astrocytes in Alzheimer's disease： implications for therapy［J］. Curr Neuropharmacol， 2018， 16（5）： 508-518. [百度学术] 

    19

    ALAWODE D O T， FOX N C， ZETTERBERG H， et al. Alzheimer's disease biomarkers revisited from the amyloid cascade hypothesis standpoint［J］. Front Neurosci， 2022， 16： 837390. [百度学术] 

    20

    ZHANG H， CHEN W， TAN Z， et al. A role of low-density lipoprotein receptor-related protein 4 （LRP4） in astrocytic Aβ clearance［J］. J Neurosci， 2020， 40（28）： 5347-5361. [百度学术] 

    21

    YEH F L， HANSEN D V， SHENG M. TREM2， microglia， and neurodegenerative diseases［J］. Trends Mol Med， 2017， 23（6）： 512-533. [百度学术] 

    22

    FASSLER M， RAPPAPORT M S， CUÑO C B， et al. Engagement of TREM2 by a novel monoclonal antibody induces activation of microglia and improves cognitive function in Alzheimer's disease models［J］. J Neuroinflammation， 2021， 18（1）： 19. [百度学术] 

    23

    WANG Y， LIN Y， WANG L， et al. TREM2 ameliorates neuroinflammatory response and cognitive impairment via PI3K/AKT/FoxO3a signaling pathway in Alzheimer's disease mice［J］. Aging （Albany NY）， 2020，12（20）： 20862-20879. [百度学术] 

    24

    LI Y， JIANG J， TANG Q， et al. Microglia TREM2： a potential role in the mechanism of action of electroacupuncture in an Alzheimer's disease animal model［J］. Neural Plast， 2020， 2020： 8867547. [百度学术] 

    25

    ELLWANGER D C， WANG S， BRIOSCHI S， et al. Prior activation state shapes the microglia response to antihuman TREM2 in a mouse model of Alzheimer's disease［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2021， 118（3）： e2017742118. [百度学术] 

    26

    MAHAN T E， WANG C， BAO X， et al. Selective reduction of astrocyte apoE3 and apoE4 strongly reduces Aβ accumulation and plaque-related pathology in a mouse model of amyloidosis［J］. Mol Neurodegener， 2022， 17（1）： 13. [百度学术] 

    27

    LANFRANCO M F， SEPULVEDA J， KOPETSKY G， et al. Expression and secretion of apoE isoforms in astrocytes and microglia during inflammation［J］. Glia， 2021， 69（6）： 1478-1493. [百度学术] 

    28

    ZHANG H， CHEN W， TAN Z， et al. A role of low-density lipoprotein receptor-related protein 4 （LRP4） in astrocytic Aβ clearance［J］. J Neurosci， 2020， 40（28）： 5347-5361. [百度学术] 

    29

    KONINGS S C， TORRES-GARCIA L， MARTINSSON I， et al. Astrocytic and neuronal apolipoprotein E isoforms differentially affect neuronal excitability［J］. Front Neurosci， 2021， 15： 734001. [百度学术] 

    30

    WANG H， KULAS J A， WANG C， et al. Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2021， 118（33）： e2102191118. [百度学术] 

    31

    LEE S I， JEONG W， LIM H， et al. ApoE4-carrying human astrocytes oversupply cholesterol to promote neuronal lipid raft expansion and Aβ generation［J］. Stem Cell Reports， 2021，16（9）： 2128-2137. [百度学术] 

    32

    LIANG P Z， LI L， ZHANG Y N， et al. Electroacupuncture improves clearance of Amyloid-β through the glymphatic system in the SAMP8 mouse model of Alzheimer's disease［J］. Neural Plast， 2021， 2021： 9960304. [百度学术] 

    33

    DAI N， TANG C， LIU H， et al. Effect of electroacupuncture on inhibition of inflammatory response and oxidative stress through activating apoE and Nrf2 in a mouse model of spinal cord injury［J］. Brain Behav， 2021， 11（9）： e2328. [百度学术] 

    34

    代妮，黄思琴，唐成林，等. 电针对脊髓损伤小鼠运动功能及炎性和氧化应激反应的影响［J］. 针刺研究，2019， 44（11）： 781-786， 804. [百度学术] 

    35

    汤双红，杜艳军，肖佳欢，等. 针灸上调血清Aβ内化酶对阿尔茨海默病大鼠学习记忆能力和β淀粉样蛋白沉积的影响［J］. 针刺研究，2018， 43（11）： 692-697. [百度学术] 

    36

    ZHAO C， SU P， LV C， et al. Berberine alleviates amyloid β-induced mitochondrial dysfunction and synaptic loss［J］. Oxid Med Cell Longev， 2019， 2019： 7593608. [百度学术] 

    37

    JADIYA P， KOLMETZKY D W， TOMAR D， et al. Impaired mitochondrial calcium efflux contributes to disease progression in models of Alzheimer's disease［J］. Nat Commun， 2019， 10（1）： 3885. [百度学术] 

    38

    ROCA-AGUJETAS V， BARBERO-CAMPS E， DE DIOS C， et al. Cholesterol alters mitophagy by impairing optineurin recruitment and lysosomal clearance in Alzheimer's disease［J］. Mol Neurodegener， 2021， 16（1）： 15. [百度学术] 

    39

    SHAO S M， PARK K H， YUAN Y， et al. Electroacupuncture attenuates learning and memory impairment via PI3K/Akt pathway in an amyloid β25-35-induced Alzheimer's disease mouse model［J］. Evid Based Complement Alternat Med， 2022， 2022： 3849441. [百度学术] 

    40

    NELSON P T， ALAFUZOFF I， BIGIO E H， et al. Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status： a review of the literature［J］. J Neuropathol Exp Neurol， 2012， 71（5）： 362-381. [百度学术] 

    41

    WEINGARTEN M D， LOCKWOOD A H， HWO S Y， et al. A protein factor essential for microtubule assembly［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 1975， 72（5）： 1858-1862. [百度学术] 

    42

    ROBBINS M， CLAYTON E， KAMINSKI SCHIERLE G S. Synaptic tau： a pathological or physiological phenomenon？［J］ Acta Neuropathol Commun， 2021， 9（1）： 149. [百度学术] 

    43

    PEREIRA J B， JANELIDZE S， OSSENKOPPELE R， et al. Untangling the association of amyloid-β and tau with synaptic and axonal loss in Alzheimer's disease［J］. Brain， 2021， 144（1）： 310-324. [百度学术] 

    44

    LEE V M， GOEDERT M， TROJANOWSKI J Q. Neurodegenerative tauopathies［J］. Annu Rev Neurosci， 2001， 24： 1121-1159. [百度学术] 

    45

    YU C C， WANG Y， SHEN F， et al. High-frequency （50 Hz） electroacupuncture ameliorates cognitive impairment in rats with amyloid beta 1-42-induced Alzheimer's disease［J］. Neural Regen Res， 2018， 13（10）： 1833-1841. [百度学术] 

    46

    DAROCHA-SOUTO B， COMA M， PÉREZ-NIEVAS B G， et al. Activation of glycogen synthase kinase-3 beta mediates β-amyloid induced neuritic damage in Alzheimer's disease［J］. Neurobiol Dis， 2012， 45（1）： 425-437. [百度学术] 

    47

    VERBERK I M W， SLOT R E， VERFAILLIE S C J， et al. Plasma amyloid as prescreener for the earliest Alzheimer pathological changes［J］. Ann Neurol， 2018， 84（5）： 648-658. [百度学术] 

    48

    LI Y， SCHINDLER S E， BOLLINGER J G， et al. Validation of plasma amyloid-β 42/40 for detecting Alzheimer disease amyloid plaques［J］. Neurology， 2022， 98（7）： e688-e699. [百度学术] 

    49

    PALMQVIST S， JANELIDZE S， STOMRUD E， et al. Performance of fully automated plasma assays as screening tests for Alzheimer disease-related β-amyloid status［J］. JAMA Neurol， 2019， 76（9）： 1060-1069. [百度学术] 

    89

    浏览量

    421

    下载量

    0

    CSCD

    3

    CNKI被引量

    文章被引用时，请邮件提醒。
    提交
    工具集
    下载
    参考文献导出
    分享
    收藏
    添加至我的专辑

    相关文章

    表面肌电图技术在针刺研究中的应用
    水飞蓟宾靶向结直肠癌肿瘤微环境作用机制研究进展
    肿节风抗肿瘤临床疗效及其作用机制研究进展
    中医外治法在良性肛肠疾病中的运用研究进展
    针刺调控脑缺血再灌注损伤大鼠海马区核心基因circHDAC2表达抗神经损伤的研究

    相关作者

    暂无数据

    相关机构

    陕西中医药大学针灸推拿学院
    上海中医药大学附属曙光医院消化病研究所
    上海中医药大学附属曙光医院内镜中心
    上海中医药大学附属曙光医院消化内科
    上海中医药大学
    0