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69例药物性肝损伤患者临床分型与中医体质的相关性分析
中医药治疗优势病种与重大疾病研究:慢性肝病专题 | 更新时间:2023-05-16
    • 69例药物性肝损伤患者临床分型与中医体质的相关性分析

    • Correlation analysis between clinical classification and TCM constitution in 69 cases of drug⁃induced liver injury

    • 张纯

      ,  

      李丽

      ,  

      王一同

      ,  
    • 上海中医药杂志   2023年57卷第5期 页码:27-30
    • DOI:10.16305/j.1007-1334.2023.2210021    

      中图分类号:

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  • 张纯,李丽,王一同.69例药物性肝损伤患者临床分型与中医体质的相关性分析[J].上海中医药杂志,2023,57(5):27-30. DOI: 10.16305/j.1007-1334.2023.2210021.

    ZHANG Chun,LI Li,WANG Yitong.Correlation analysis between clinical classification and TCM constitution in 69 cases of drug⁃induced liver injury[J].Shanghai Journal of Traditional Chinese Medicine,2023,57(5):27-30. DOI: 10.16305/j.1007-1334.2023.2210021.

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    摘要

    目的

    分析药物性肝损伤患者临床分型与中医体质的相关性。

    方法

    借助医院住院病历系统收集药物性肝损伤患者的一般资料(年龄、性别、过敏史等)、实验室指标、导致肝损伤的药物信息及中医体质资料,根据R值进行临床分型(肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型),结合调查问卷结果(电话随访)根据相关标准进行中医体质分类(平和质、气虚质、气郁质、阳虚质、阴虚质、湿热质、痰湿质、血瘀质、特禀质)。采用Logistic回归分析方法分析药物性肝损伤临床分型与中医体质的相关性。

    结果

    ①本研究共纳入69例药物性肝损伤患者,女性为多(76.8%),女性平均年龄(51.06±12.19)岁、男性平均年龄(45.88±12.51)岁,有过敏史者11例。②临床分型肝细胞损伤型29例,胆汁淤积型23例,混合型17例。③中药及其制剂[多含何首乌(61.9%)、雷公藤(28.6%)]、解热镇痛类药物、保健品引起的药物性肝损伤居多(分别占30.4%、15.9%、13.0%)。④69例患者以平和质、气虚质、特禀质、气郁质居多,分别占39.1%、15.9%、14.5%、13.0%。⑤特禀质与肝细胞损伤型(P<0.05)、胆汁淤积型(P<0.05)临床分型有相关性,是影响药物性肝损伤胆汁淤积型临床分型的相关因素[OR=6.271,95%CI(1.443,27.253)]。

    结论

    特禀质药物性肝损伤患者易出现胆汁淤积,临床对于特禀质人群选方用药应更加谨慎,一旦发生药物性肝损伤,除及时停药外,还应积极给予祛除胆汁淤积、抑制免疫炎症风暴相关治疗,防止病情迅速进展。

    Abstract

    Objective

    To analyze the clinical classification of patients with drug-induced liver injury (DILI) and its correlation with TCM constitution.

    Methods

    General data (age, gender, and history of allergy, etc.), laboratory indicators, drug information causing liver injury and TCM constitutions of patients with DILI were collected through hospital inpatient medical record system. Clinical classification (hepatocellular injury type, cholestasis type, and mixed type) was conducted according to R value. TCM constitution (normal type, qi-deficiency type, qi-stagnation type, yang-deficiency type, yin-deficiency type, damp-heat type, phlegm-damp type, blood stasis type, and special endowment type) was classified according to relevant criteria and the results of the questionnaire (telephone follow-up). Logistic regression analysis was used to analyze the correlation between clinical classification and TCM constitution in DILI cases.

    Results

    ①A total of 69 DILI cases were included in this study, and 76.8% were female with an average age of (51.06±12.19) years, while the average age of men was (45.88±12.51) years. There were 11 cases with a history of allergy. ②There were 29 cases of hepatocellular injury type, 23 cases of cholestasis type, and 17 cases of mixed type. ③Most DILI was caused by traditional Chinese herbal medicines (TCHMs) and preparations [mostly containing Polygoni Multiflori Radix (61.9%) and Tripterygium wilfordii (28.6%)], antipyretic and analgesic drugs, and health care products (30.4%, 15.9%, and 13.0%, respectively). ④The majority constitution types of 69 patients were normal type, qi-deficiency type, special endowment type and qi-stagnation type (39.1%, 15.9%、14.5% and 13.0%, respectively). ⑤The special endowment type was correlated with the clinical classification of hepatocellular injury type (P<0.05) and the cholestasis type (P<0.05), and was a relevant factor influencing the cholestasis type of DILI [OR=6.271,95%CI(1.443,27.253)].

    Conclusions

    DILI patients of the special endowment type are more likely to have cholestasis. Clinical treatment should be more cautious in selecting prescriptions and medications for patients of the special endowment type. Once DILI occurs, active treatment should be given to remove cholestasis and inhibit immunoinflammtory storm to prevent rapid progression of the disease in addition to timely withdrawal of drugs.

    近年来,随着生活水平的提高及医疗条件的改善,各类西药、中药制剂、保健品等的应用更为普遍,药物性肝损伤的发病率亦有逐年升高的趋势

    1-2。既往研究3-8发现,高龄、女性、妊娠、肥胖、长期饮酒、长期食用被污染的水或食物、有慢性肝病基础等可能是药物性肝损伤的危险因素,但药物性肝损伤属于排他性诊断的疾病,临床诊疗有一定难度,容易误诊,病情反复发作会发展为慢性药物性肝损伤,甚至有进展为急性或亚急性肝衰竭的风险。依据生化指标计算得出的R值,可将本病分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型3种类型,病理检查可进一步明确,该临床分型是制定治疗方案的重要依据9-10

    不同人群接触同种药物后,药物性肝损伤的发病情况并不相同,这可能与遗传、环境因素有关

    11。中医体质是指在先天禀赋与后天获得的基础上形成的人体固有特质,可以从人体的形态、结构、功能、心理状态、伦理和适应环境(自然和社会)的能力等方面进行区分,遗传和环境因素是中医体质形成的关键,体质差异会影响人们对疾病的易感性12。我们通过收集药物性肝损伤患者的相关资料,分析临床分型与中医体质的相关性,以期指导临床。现将有关结果总结报道如下。

    1 资料与方法

    1.1 病例来源

    本研究涉及的病例均为首都医科大学附属北京佑安医院收治的药物性肝损伤病例,患者就诊时间为2021年4月至2022年4月。

    1.2 病例选择

    1.2.1 诊断标准

    药物性肝损伤的诊断标准根据《药物性肝损伤诊治指南》

    13中的有关内容制定:出现肝功能异常,根据体格检查、实验室检查、B超等影像学检查、肝组织穿刺病理(必要时)检查等资料,结合病史,排除药物以外可能导致肝损伤的因素即可诊断。

    1.2.2 纳入标准

    ①符合上述疾病诊断标准;②年龄18~75岁;③能够配合随访并完成体质测评;④有自主判别能力,自愿接受调查。

    1.2.3 排除标准

    ①合并病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等严重肝脏疾病者;②合作性差,不能配合调查者。

    1.3 观察项目与方法

    1.3.1 一般资料

    借助首都医科大学附属北京佑安医院住院病历系统收集患者的年龄、性别、过敏史等信息。

    1.3.2 药物性肝损伤临床分型

    借助首都医科大学附属北京佑安医院住院病历系统收集患者的实验室指标[丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)],根据R值将药物性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型3类,R=[ALT实测值/ALT正常值上限(ULN)]/(ALP实测值/ALP ULN)。肝细胞损伤型:ALT≥3倍ULN,且R≥5;胆汁淤积型:ALP≥2倍ULN,且R≤2;混合型:ALT≥3倍ULN,ALP≥2倍ULN,且2<R<5。

    1.3.3 引起药物性肝损的药物分类

    借助首都医科大学附属北京佑安医院住院病历系统收集患者的服药史,并对相关药物进行分类,主要分为中药及其制剂、解热镇痛药、保健品、降脂药、其他5类。

    1.3.4 中医体质分类

    借助首都医科大学附属北京佑安医院住院病历系统,结合电话随访问卷调查的方式,获得较为完整的中医体质信息,参照《中医体质分类与判定:ZYYXH/T 157—2009》

    14中的有关内容完成体质测评,主要分为平和质、气虚质、气郁质、阳虚质、阴虚质、湿热质、痰湿质、血瘀质、特禀质,共9类。

    1.3.5 相关性分析

    采用Logistic回归分析方法分析药物性肝损伤临床分型与中医体质的相关性。

    1.4 统计学方法

    研究数据采用SPSS 23.0统计软件进行处理与分析。计量资料采用Shapiro-Wilks(W)方法进行正态分布检验,符合正态分布者以ˉx±s进行描述,否则以MP25,P75)进行描述。计数资料采用χ2检验比较。采用Logistic回归进行相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

    2 结果

    2.1 一般资料

    本研究共收集药物性肝损伤患者69例,其中男性16例、女性53例;年龄分布在24~74岁区间,女性平均年龄(51.06±12.19)岁,男性平均年龄(45.88±12.51)岁;有过敏史者11例,其中5例为特禀质。

    2.2 药物性肝损伤临床分型

    69例患者中,肝细胞损伤型29例,胆汁淤积型23例,混合型17例,分别占42.0%、33.3%、24.7%。见表1

    表1  69例肝损伤患者临床分型
    临床分型n百分比/%
    肝细胞损伤型 29 42.0
    胆汁淤积型 23 33.3
    混合型 17 24.7
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    2.3 引起药物性肝损伤的药物分类情况

    本研究中,中药及其制剂[多含何首乌(61.9%)、雷公藤(28.6%)]、解热镇痛药、保健品引起的药物性肝损伤居多,分别占30.4%、15.9%、13.0%。见表2

    表2  引起药物性肝损伤的药物分类
    药物种类n百分比/%
    中药及其制剂 21 30.4
    含何首乌成分 13 61.9(13/21)
    含雷公藤成分 6 28.6(6/21)
    解热镇痛药 11 15.9
    保健品 9 13.0
    降脂药 4 5.8
    其他 24 34.8

    注:  “其他”致肝损伤药物涉及抗肿瘤药、抗甲状腺功能亢进症药物(如甲硫咪唑)、抗焦虑抑郁药物等,因药物种类分散,未具体列出。

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    2.4 中医体质分布情况

    69例患者中,以平和质、气虚质、特禀质、气郁质居多,分别占39.1%、15.9%、14.5%、13.0%。部分患者存在相兼体质,以主要体质为准。见表3

    表3  中医体质分布情况
    中医体质n百分比/%
    平和质 27 39.1
    气虚质 11 15.9
    特禀质 10 14.5
    气郁质 9 13.0
    痰湿质 4 5.8
    血瘀质 3 4.4
    阳虚质 3 4.4
    湿热质 2 2.9
    阴虚质 0 0.0
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    2.5 药物性肝损伤临床分型与中医体质的相关性分析

    特禀质患者均为胆汁淤积型或混合型肝损伤,通过χ2检验发现,特禀质与肝细胞损伤型(P<0.05)、胆汁淤积型(P<0.05)临床分型有相关性。其余中医体质未见与药物性肝损伤临床分型有相关性。见表4

    表4  药物性肝损伤临床分型与中医体质相关性分析
    变量分组肝细胞损伤型χ2P胆汁淤积型χ2P混合型χ2P
    平和质 13 14 0.682 0.409 6 21 2.464 0.116 8 19 0.595 0.440
    16 26 17 25 9 33
    气虚质 6 5 0.841 0.359 2 9 1.352 0.245 3 8 0.049 0.825
    23 35 21 37 14 44
    特禀质 0 10 8.479 0.004 7 3 7.075 0.008 3 7 0.181 0.670
    29 30 16 43 14 45
    气郁质 4 5 0.025 0.875 2 7 0.575 0.448 3 6 0.421 0.516
    25 35 21 39 14 46
    痰湿质 2 2 0.111 0.739 2 2 0.531 0.466 0 4 1.388 0.239
    27 38 21 44 17 48
    血瘀质 1 2 0.755 0.097 2 1 1.568 0.210 0 3 1.025 0.311
    28 38 21 45 17 49
    阳虚质 2 1 0.781 0.377 1 2 0.133 0.716 0 3 1.025 0.311
    27 39 22 44 17 49
    湿热质 1 1 0.054 0.817 1 1 0.257 0.612 0 2 0.673 0.412
    28 39 22 45 17 50
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    以药物性肝损伤临床分型为因变量,各中医体质分型为协变量建立Logistic回归模型,结果提示特禀质是影响药物性肝损伤胆汁淤积型临床分型的相关因素[OR=6.271,95%CI(1.443,27.253)]。见表5

    表5  药物性肝损伤临床分型与中医体质相关性的Logistic回归分析(P<0.05)
    变量BSEWald自由度PExp(BExp(B)的95% CI
    下限上限
    特禀质(与胆汁淤积型) 1.836 0.750 5.998 1 0.014 6.271 1.443 27.253
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    3 讨论

    药物性肝损伤的发病机制复杂,涉及药物直接肝毒性或特异质肝毒性,药物及其代谢产物对肝细胞产生的直接损伤及代谢过程中相关代谢酶、转运蛋白、细胞因子等引起的免疫应答反应是导致发病的重要环节

    15。本研究纳入的药物性肝损伤患者以女性居多,占76.8%,与既往研究类似,其机制可能是女性P4503A的活性和底物清除率高于男性,且女性的高免疫反应性可能将这些代谢产物识别为新抗原16。本研究中女性平均年龄为(51.06±12.19)岁,该年龄阶段女性多处于围绝经期,是阴阳失衡、多种身心疾病的高发阶段,增加了其药物应用的机会,无形中增加了药物性肝损伤的风险。本研究结果显示,导致药物性肝损伤的药物以中药及其制剂为多,且多含有何首乌、雷公藤成分。既往研究17已经明确了何首乌和雷公藤的肝毒性。

    追溯资料后发现,21例使用中药及其制剂的药物性肝损伤患者中,中药汤剂中含有制何首乌者5例,中成药含有何首乌者7例(益肾乌发口服液、益肾生发丸、乌灵胶囊等),中药汤剂、中成药中均含何首乌者1例,患者多以失眠、焦虑、脱发等为主诉就诊;服用雷公藤制剂患者6例,多为含雷公藤中成药,如雷公藤多苷片等。以上结果提示,使用有致药物性肝损伤的高危中药及制剂时应密切监测患者的肝功能,并做好药物上市后再评价工作。追溯患者就医过程后发现,导致药物性肝损伤的药物多为基层医院及私立中医诊所开具,因此要加强对此类医疗机构的监管,并注重药物性肝损伤知识的宣教。

    本研究纳入的69例药物性肝损伤患者未见阴虚体质,这可能与纳入的病例总数较少有关,但特禀质患者占比高于其在普通人群中的比例

    18。特禀质是一种由遗传因素和先天因素造成的特殊状态的体质,此类人群对外界环境的适应能力较差,易患哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等疾病,在后天疾病的发病倾向方面亦存在诸多差异。既往研究19发现,特禀质人群易患过敏性疾病,可能是由卫气虚损不能抵御外邪所致。进一步分析本研究中的人群特征,发现11例有过敏史的患者最主要的体质为特禀质(5例),提示二者之间可能存在相关性。陈静等20研究发现,具有药物过敏史是药物性肝损伤的危险因素,其机制可能是人体肝脏微粒体酶对于某种药物敏感而出现特异质反应,进而引发肝损伤。

    既往研究

    21发现,药物性肝损伤的临床分型以肝细胞损伤为多,且易进一步发展为急性肝衰竭,预后较差。但本研究中胆汁淤积型、混合型药物性肝损伤相对既往研究而言占比较大,将中医体质分型与临床分型作相关性分析后发现,特禀质与肝细胞损伤型、胆汁淤积型临床分型有相关性(P<0.05)。进一步Logistic回归分析发现,特禀质是影响药物性肝损伤胆汁淤积型临床分型 [OR=6.271,95%CI(1.443,27.253)]的相关因素,特禀质患者较其他中医体质患者更易出现胆汁淤积型药物性肝损伤。

    胆汁淤积型药物性肝损伤患者肝脏病理可表现出肝细胞内胆汁淤积,毛细胆管扩张、胆栓形成,胆管周围可见炎性细胞浸润,导致胆管损伤、胆管炎,肝细胞坏死亦可见

    22-23。既往研究24-25发现,胆汁淤积的病理过程是由炎症和胆盐的毒性损伤引起,免疫介导的胆管坏死性炎症损伤是疾病的关键,肿瘤坏死因子- α(TNF-α)、白介素(IL)、转化生长因子- β(TGF-β)、C反应蛋白(CRP)、辅助性T细胞1/2(Th1/Th2)、调节性T细胞(Treg)等细胞因子和炎症因子参与了该免疫病理过程。过敏体质是特禀质的重要组成部分,疾病发生往往与易感者的过敏特异质相关26。研究27发现,特禀质(过敏体质)人群体内的免疫球蛋白E(IgE)水平明显升高,对某些过敏原可产生速发型超敏反应,免疫稳态失衡可能是特禀质患者发生药物性肝损伤的潜在内因。

    本研究初步探讨了中医体质与药物性肝损伤临床分型的相关性,发现特禀质药物性肝损伤患者易出现胆汁淤积,提示临床对于特禀质人群的选方用药应更加谨慎,需密切监测肝功能变化,避免长时间用药。一旦发生药物性肝损伤,除及时停药外,还应积极给予祛除胆汁淤积、抑制免疫炎症风暴相关治疗,防止病情迅速进展。本研究纳入的病例数较少,今后将扩大样本量,进一步随访药物性肝损伤预后与中医体质的关系,以期更全面地指导临床。

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    四川省中医药转化医学中心
    上海中医药大学
    上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科/肿瘤研究室
    上海中医药大学附属市中医医院肿瘤一科
    肝肾疾病病证教育部重点实验室
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