图1 MMS⁃QUE⁃CMCS的制备流程和响应性药物释放过程
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制备含锰二氧化硅载体,用其负载槲皮素并用羧甲基壳聚糖进行封堵,研究该纳米载药体系的结构和释药特征,拟合含锰二氧化硅纳米球(MMS)吸附槲皮素的热力学和动力学模型。
以表面活性剂为模板合成含锰二氧化硅载体,采用兰缪尔(Langmuir)、弗伦德利希(Freundlich)和乔姆金(Temkin)等温吸附模型对含锰二氧化硅纳米载体吸附槲皮素热力学数据进行模型拟合,采用准一级动力学、准二级动力学和颗粒内扩散模型对吸附动力学数据进行模型拟合。采用透析袋法评价纳米载药体系体外释放情况。
基于羧甲基壳聚糖的槲皮素纳米载药体系被成功制备,含锰二氧化硅载体对槲皮素的热力学和动力学吸附按照25 ℃>35 ℃>45 ℃的顺序减小,热力学拟合最佳模型是Freundlich等温吸附模型,动力学拟合最佳模型是准二级动力学模型。在pH6.5时,纳米载药体系在50 h内累计释放达92.53%,高于其他pH值(5.5,7.4)下的累计释放量,这种影响有利于治疗肿瘤。
含锰二氧化硅载体吸附槲皮素符合Freundlich等温吸附模型和准二级动力学模型。温度对载体吸附槲皮素有影响,且环境pH值影响纳米载药体系中槲皮素的释放。
The manganese-containing silica carrier was prepared, which was loaded with quercetin and blocked with carboxymethyl chitosan. The structure and release characteristics of the nano-drug loading system were studied, and the thermodynamic and kinetic model of quercetin adsorption by manganese-containing silica nanoparticles was fitted.
Manganese-containing silica carriers were synthesized using surfactant as template. Langmuir, Freundlich and Temkin isothermal adsorption models were used to fit the thermodynamic data of quercetin adsorption on manganese-containing silica nanoparticles. Quasi-first-order kinetics, quasi-second-order kinetics and intra-particle diffusion model were used to fit the adsorption kinetic data. The in vitro release of nano-drug loading system was evaluated by dialysis bag method.
The nano-drug loading system of quercetin based on carboxymethyl chitosan was successfully prepared. The thermodynamic and kinetic adsorption of quercetin on manganese-containing silica carriers decreased in the order of 25 ℃>35 ℃>45 ℃. The best thermodynamic fitting model was Freundlich isothermal adsorption model, and the best kinetic fitting model was quasi-second-order kinetic model. In pH6.5, the cumulative release of nano-drug loading system reached 92.53% within 50 hours, which was higher than that at other pH values (5.5 and 7.4). This effect was beneficial to the treatment of tumors.
The adsorption of quercetin on manganese-containing silica carrier corresponds with Freundlich isothermal model and quasi-second-order kinetic model. The temperature has an effect on the adsorption of quercetin on the carrier, and the environmental pH value affects the release of quercetin in the nano-drug loading system.
槲皮素广泛存在于银杏、山楂、西红花等诸多中药中[
为了确保槲皮素具有理想的控释性能以及在生理条件下的可降解性,本研究将槲皮素载入氨基化含锰二氧化硅纳米载体中,为防止输送过程中槲皮素脱落,用羧甲基壳聚糖(CMCS)封堵载体材料表面,并对制备的载药体系进行相应的表征,研究该体系在不同pH值环境下的药物释放情况;在此基础上,研究氨基化介孔含锰二氧化硅纳米载体对槲皮素的吸附热力学和动力学特征,并用模型对吸附曲线进行拟合,考察载体的载药特性,同时研究该载药体系的体外释放情况。通过可控的方式对槲皮素进行负载、输送并在靶向位点进行持续释放,可克服传统化疗药物的主要限制,同时最大程度地提高基于介孔二氧化硅纳米载体的生物医学适用性,为纳米载体药物的实际应用提供一定的理论基础和实践经验。
pH计,上海精密科学仪器有限公司(型号:PHS25);磁力搅拌器,上海梅香仪器有限公司(型号:HJ-3);SK-1快速混匀机,江苏金坛江南仪器厂(型号:YGX-5KG);移液枪,中国大龙兴创实验仪器(北京)有限公司(型号:YE4A263820);高速冷冻离心机,德国Sigma公司(型号:D-37520);恒温振荡器,上海福玛实验设备有限公司(型号:QYC-2102C);真空干燥箱,上海精宏实验设备有限公司(型号:DZF-6050);循环水真空泵,巩义市予华仪器有限责任公司(型号:SHZ-DⅢ);电子天平,上海佑科仪器仪表有限公司(型号:FA1004B);EAT-2托盘天平,常熟市意欧仪器仪表有限公司(型号:K104-0162);紫外可见分光光度计,北京普析通用仪器有限责任公司(型号:1650E);离心机,湖南凯达科学仪器有限公司(型号:K104-0162);超声波清洗器,昆山超声仪器有限公司(型号:KQ-250);摇床,美国赛洛捷克(Scilogex)公司(型号:SLK-O3000-S)。
X射线衍射(XRD)表征:日本理光(Ricoh)株式会社Rigaku–D/MAX–PC 2500 X射线衍射仪(型号:Arlequinox100),Cu Ka(λ=1.540 5 Å)射线源,电压40 kV,电流200 mA。
热重分析(TGA):美国Perkin Elmer热分析系统(型号:TGA103)。
扫描电镜(SEM):荷兰Philips–FEI公司,XL30场发射环境扫描电子显微镜(型号:Nova NanoSEM 450)。
X射线光电子能谱(XPS)表征:英国V.G. Scientific公司(型号:EscaLab 250Xi),ESCALAB MKⅡ X射线光电子能谱仪,MgKα为射线源。
透射电子显微镜(TEM):德国Thermo Fisher Scientific公司(型号:JEM-2100F)。
Zeta电位和动态光散射(DLS)测定:英国Malvern公司(型号:1190),nano ZS Zeta粒度仪。
乙醇(批号:130106-201904)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB,批号:20210240101),国药集团化学制剂有限公司;三乙醇胺(TEA,批号:190062-201902)、3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES,批号:201711111433R)、1-(3,二甲氨基丙基)-3基碳二亚胺盐酸盐(EDC,批号:20190410)、硫酸锰(MnSO4,批号:20180517)、CMCS(批号:20192140106),上海麦克林生化科技有限公司;原硅酸四乙酯(TEOS,批号:2022041705A)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,批号:20211009)、槲皮素(批号:100081-201610),上海源叶生物制剂有限公司。
将2.182 g的CTAB和1.1 mL的TEA分散于2 mL乙醇和20 mL蒸馏水组成的混合溶液中。在25 ℃下,搅拌,得到透明溶液,将10 mL的MnSO4溶液(8 mg/mL)逐滴添加至上述溶液中。随后,将此混合溶液回流加热至80 ℃,缓慢滴加TEOS (1.5 mL)和APTES(0.15 mL)的混合物,反应4 h后,自然冷却、离心,收集得到棕色产物,并依次用水和乙醇进行洗涤,以除去残留的反应物,得到样品在40 ℃的真空下干燥24 h,再放入马弗炉中(550 ℃)持续煅烧6 h去除CTAB,得到含锰二氧化硅纳米球(MMS)[
将0.2 g的MMS分散于20 mL无水乙醇中,超声30 min(500 W)后放入水浴锅进行加热回流,温度升至80 ℃时加入0.18 mL的APTES,并在该温度下回流24 h,通过离心(9 500 r/min,10 min)得到产物氨基化含锰二氧化硅,并用水和乙醇各洗涤3次,于37 ℃下真空干燥得到干燥的氨基化含锰二氧化硅纳米球(MMS-NH2)。
称取槲皮素0.060 8 g溶于20 mL乙醇中,加入氨基化含锰二氧化硅载体50 mg,超声分散20 min后放在磁力搅拌器中避光混匀,室温20 ℃下避光搅拌24 h,离心(9 500 r/min,10 min)后,去除上清液并避光保存,用于测量吸光度(紫外可见吸收光谱在373 nm处测定吸光度),计算槲皮素包封率以及载药量。得到的样品采用水和乙醇各洗涤3次,37 ℃下真空干燥12 h得到负载槲皮素的二氧化硅(MMS-QUE)。
称取羧甲基壳聚糖10 mg分散于10 mL超纯水中,向其加入EDC25 mg和NHS15 mg,持续搅拌6 h进行羧基的活化。
将上述装载槲皮素的氨基化介孔二氧化硅、羧基化的CMCS混合,室温下持续振荡24 h。得到的混合体系离心(9 500 r/min,10 min),保留上清液,将沉淀洗涤,37 ℃干燥保存,得到装载槲皮素且经CMCS封堵的载药体系(MMS-QUE-CMCS)。整个制备过程如
图1 MMS⁃QUE⁃CMCS的制备流程和响应性药物释放过程
注: TEOS为原硅酸四乙酯;APTES为3-氨丙基三乙氧基硅烷;CTAB为十六烷基三甲基溴化铵;MnSO4为硫酸锰;MMS为含锰二氧化硅纳米球;NH2为氨基;MMS-QUE-CMCS为装载槲皮素且经羧甲基壳聚糖封堵的载药体系;QUE为槲皮素;CMCS为羧甲基壳聚糖;SiO2为二氧化硅。
称取8 mg MMS-NH2放入10 mL样品瓶中,样品瓶用锡纸完全包裹。用100 mL容量瓶配制300 mg/L槲皮素溶液,并用浓度梯度法依次配制浓度为20、40、60、80、100、150、200、250、300 mg/L的槲皮素溶液,各取8 mL分别加入10 mL样品瓶,并在25、35、45 ℃下振荡2 h。将振荡后的溶液倒入15 mL离心管离心(4 000 r/min,10 min),取上清液在波长373 nm下测量吸光度,计算溶液中槲皮素的含量,分别计算3个温度下的平衡吸附量。
称取8 mg氨基化介孔二氧化硅纳米载体放入15 mL离心管中,离心管用锡纸完全包裹。用25 mL容量瓶配置200 mg/L槲皮素溶液,取8 mL加入15 mL离心管中并在25 ℃下振荡,将振荡后的溶液分别在1、10、20、30、40、50、60 min时离心(4 000 r/min,10 min),上清液在波长373 nm下测量吸光度,计算溶液中槲皮素的含量,得到25 ℃下的平衡吸附量。
采用兰缪尔(Langmuir)、弗伦德利希(Freundlich)和乔姆金(Temkin)等温吸附模型对吸附热力学数据进行模型拟合[
Langmuir等温吸附模型:CeQe=1bQm+1QmCe
Freundlich等温吸附模型:lnQe=1nlnCe+lnkf
Temkin等温吸附模型:Qe=RTmlnCe+RTmlna
式中:Ce为浓度,mg/L;Qe为吸附量,mg/g;Qm为饱和吸附量,mg/g;b为Langmuir常数,L/mg;n为Freundlich方程的异质性因子;kf为Freundlich吸附系数,mg/g;R为理想气体常数,8.314 J/(K·mol);T为温度,K;m为Temkin吸附平衡常数;a为Temkin吸附平衡常数。
采用准一级动力学、准二级动力学和颗粒内扩散模型对吸附动力学数据进行模型拟合。各动力学模型方程如下:
准一级动力学模型:ln(Qe-Qt)=lnQei-k1t
准二级动力学模型:tQt=1k2Q2ei+tQei
颗粒内扩散模型:Qt=C+kidt1/2
式中:Qt为t时刻时的吸附量,mg/g;Qei为吸附平衡时的理论饱和吸附量,mg/g;k1为准一级速率方程常数,min-1;k2为准二级速率方程常数,g/(mg·min);t为吸附时间,min;C为颗粒内扩散模型常数,mg/g;kid为内扩散速率常数,mg/(g·min1/2);t1/2为时间的平方根,min1/2。
采用透析袋法评价载药体系体外释放情况。将10 mL含有8 mg载药体系的混悬液,装入预活化的透析袋中。透析袋置入40 mL的磷酸缓冲盐溶液(PBS;pH 7.4、6.5、5.5),在不同温度(25、35、45 ℃)恒温水浴中以120 r/min的速度振摇72 h。在0.5、1、1.5、2……72 h分别取出3 mL释放介质用紫外可见分光光度计测量373 nm下的吸光度,补充对应pH等体积PBS介质。每个实验都重复3次,计算槲皮素累积释放率并进行分析。
载药量和包封率按照如下公式进行计算:
载药量=装载的药物载体的总量(包括载体和所装药物的量)×100% |
包封率=被载入的药物投入的总药量×100% |
MMS的SEM图如
图2 含锰二氧化硅纳米球(MMS)的扫描电镜及粒径分布情况
注: (a)为扫描电镜图;(b)为粒径分布曲线。
为了证明锰的成功掺杂,用XPS对MMS样品进行表征,分析了锰的状态。如
图3 样品的谱图
注: (a)为MMS的X射线光电子能谱(XPS)图;(b)为MMS和MMS-QUE-CMCS中O、N和Si高分辨能谱图;MMS为含锰二氧化硅纳米球;MMS-QUE-CMCS为装载槲皮素且经羧甲基壳聚糖封堵的载药体系;Mn为锰。
从
图4 含锰二氧化硅纳米球(MMS)的表征
注: a为扫描电镜图;b、c、d为元素面分布图;e为能谱仪(EDS)光谱图。
MMS负载槲皮素前后的TEM图如
图5 样品的透射电镜(TEM)图
注: a为含锰二氧化硅纳米球(MMS);b为装载槲皮素且经羧甲基壳聚糖封堵的载药体系(MMS-QUE-CMCS)。
图6 样品的X射线衍射图(XRD)
注: a为含锰二氧化硅纳米球(MMS);b为负载槲皮素的二氧化硅(MMS-QUE);c为装载槲皮素且经羧甲基壳聚糖封堵的载药体系(MMS-QUE-CMCS)。
Zeta电势可用于评价MMS纳米颗粒之间的静电斥力,继而研究MMS在悬浮液中的稳定性[
图7 MMS、MMS⁃NH2、MMS⁃QUE和MMS⁃QUE⁃CMCS的Zeta电位图
注: MMS为含锰二氧化硅纳米球;MMS-NH2为氨基化含锰二氧化硅纳米球;MMS-QUE为负载槲皮素的二氧化硅;MMS-QUE-CMCS为装载槲皮素且经羧甲基壳聚糖封堵的载药体系。
如
图8 样品热重曲线图
注: a为含锰二氧化硅纳米球(MMS);b为负载槲皮素的二氧化硅(MMS-QUE);c为装载槲皮素且经羧甲基壳聚糖封堵的载药体系(MMS-QUE-CMCS)。
采用N2吸附法确定样品的比表面积、孔体积和孔径,MMS负载槲皮素前后的N2吸附-解吸等温线见
图9 样品的N2吸附/解吸等温线图
注: a为含锰二氧化硅纳米球(MMS);b为装载槲皮素且经羧甲基壳聚糖封堵的载药体系(MMS-QUE-CMCS)。
MMS和MMS-QUE-CMCS的孔径分布曲线表明,MMS具有较窄的孔径分布,为3~5 nm之间,这种狭窄的峰形表明MMS的孔径分布比较均匀。与MMS相比,MMS-QUE-CMCS的孔径分布没有明显的变化,这说明槲皮素的负载和CMCS的包封对MMS的孔径影响不是很大。见
图10 样品的孔径分布曲线图
注: a为含锰二氧化硅纳米球(MMS);b为装载槲皮素且经羧甲基壳聚糖封堵的载药体系(MMS-QUE-CMCS)。
在20~300 mg/L的浓度范围内,随着槲皮素浓度的增加,载体吸附槲皮素的量增加,25 ℃、35 ℃和45 ℃都遵循这个规律。在相同的槲皮素浓度下,载体对槲皮素的吸附按照25 ℃>35 ℃>45 ℃的顺序减小,且均在槲皮素浓度达到280 mg/L时,平衡吸附量最大,25 ℃、35 ℃和45 ℃的平衡吸附量最大值分别是228 mg/g、220 mg/g和207 mg/g。见
图11 氨基化含锰二氧化硅的等温吸附曲线图
采用Langmuir、Freundlich和Temkin吸附热力学模型对数据进行拟合,结果显示Freundlich等温吸附模型线性拟合程度优于Langmuir和Temkin等温吸附模型。Freundlich等温吸附模型线性拟合曲线的R2值明显高于Langmuir和Temkin等温吸附模型线性拟合曲线的R2值。Freundlich等温吸附模型理论吸附量与实际值相接近,表明MMS-NH2对槲皮素的吸附更接近于Freundlich等温吸附模型。见
温度/℃ | b/(L·mg-1) | Qm/(mg·g-1) | R2 | 线性方程 |
---|---|---|---|---|
25 | 0.000 857 5 | 1 111.111 1 | 0.979 4 | Ce/Qe=1.049 6+0.000 9Ce |
35 | 0.002 211 | 476.190 5 | 0.689 4 | Ce/Qe=0.950 0+0.002 1Ce |
45 | 0.005 309 | 192.307 7 | 0.649 1 | Ce/Qe=0.979 4+0.005 2Ce |
注: Qm为饱和吸附量,b为Langmuir常数,R为理想气体常数,Ce为浓度,Qe为吸附量。
温度/℃ | kf/(mg·g-1) | 1/n | R2 | 线性方程 |
---|---|---|---|---|
25 | 0.763 1 | 1.026 5 | 0.994 6 | lnQe=1.026 5lnCe-0.270 4 |
35 | 0.311 6 | 1.189 3 | 0.990 7 | lnQe=1.189 3lnCe-1.166 1 |
45 | 0.176 8 | 1.277 3 | 0.982 3 | lnQe=1.277 3lnCe-1.732 8 |
注: Qe为吸附量,Ce为浓度,kf为Freundlich吸附系数,R为理想气体常数。
温度/℃ | m | a | R2 | 线性方程 |
---|---|---|---|---|
25 | 28.255 4 | 0.038 01 | 0.913 7 | Qe=-286.72+87.685lnCe |
35 | 21.252 5 | 0.029 05 | 0.815 0 | Qe=-426.40+120.490lnCe |
45 | 32.781 8 | 0.033 78 | 0.896 3 | Qe=-273.23+80.650lnCe |
注: Qe为吸附量,Ce为浓度,m为Temkin吸附平衡常数;a为Temkin吸附平衡常数。
随着吸附时间的增加,对槲皮素的吸附先快速增加后逐渐平稳,最后在40 min时达到吸附平衡,25 ℃、35 ℃、45 ℃下均遵循这个变化趋势。相同时间内,对槲皮素的吸附量按照25 ℃>35 ℃>45 ℃的顺序逐渐降低。从热力学和动力学吸附数据来看都是25 ℃比较适合MMS-NH2吸附槲皮素,因此该载体适合于实际生产应用。见
图12 氨基化含锰二氧化硅纳米载体对槲皮素的吸附动力学曲线图
采用准一级动力学模型、准二级动力学模型和颗粒内扩散模型对动力学数据进行拟合分析,结果发现对槲皮素吸附的准二级动力学模型线性拟合程度明显优于准一级动力学模型和颗粒内扩散模型。25 ℃、35 ℃和45℃的拟合结果均是如此。准二级动力学模型拟合的R2值高于准一级动力学模型和颗粒内扩散模型拟合的R2值,且准二级动力学模型的理论计算值Qei更接近于实际值。所以,对槲皮素的吸附过程更符合准二级动力学模型,属于化学吸附。见
温度/℃ | 准一级动力学 | 准二级动力学 | 颗粒内扩散 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Qei/(mg·g-1) | k1 | R2 | Qei(mg/g) | k2 | R2 | kid[mg/(g·min1/2)] | C(mg/g) | R2 | |
25 | 101.473 7 | 0.022 8 | 0.859 5 | 208.333 3 | 0.001 936 | 0.998 9 | 14.469 | 97.037 | 0.902 5 |
35 | 114.823 9 | 0.018 8 | 0.851 7 | 196.078 4 | 0.001 486 | 0.997 9 | 15.002 | 81.636 | 0.902 2 |
45 | 143.739 1 | 0.016 4 | 0.914 0 | 185.185 2 | 0.000 965 6 | 0.994 2 | 15.994 | 55.140 | 0.955 2 |
注: Qei为吸附平衡时的理论饱和吸附量,k1为准一级速率方程常数, k2为准二级速率方程常数,C为颗粒内扩散模型常数,kid为内扩散速率常数,R为理想气体常数。
介孔二氧化硅纳米粒子具有较高的比表面积和孔径,所以二氧化硅很容易吸附和负载槲皮素。制备的MMS-NH2吸附槲皮素的包封率为98.94%,载药量达到37.56%。该载体在负载槲皮素方面比文献报道的(聚N-异丙基丙烯酰胺)凝胶纳米载体(载药量为3.18%)高很多,体现出MMS在载药方面有一定的优势。
MMS-QUE-CMCS在不同pH条件下槲皮素的释放情况见
图13 装载槲皮素且经羧甲基壳聚糖封堵的载药体系在不同pH下的释药动力学曲线图
本研究通过原位掺杂法制备了含锰介孔二氧化硅纳米载体。由于Mn-O键能在肿瘤组织特殊的偏酸性条件下断裂,在二氧化硅骨架中产生大量的缺陷,促使二氧化硅生物降解,即Mn-O键的引入可赋予介孔二氧化硅纳米载体pH响应降解性能。将槲皮素作为模型药物封装在含锰介孔二氧化硅纳米载体,在载体表面包覆CMCS,可赋予二氧化硅载体pH响应释放性能。锰掺杂介孔二氧化硅具有较大的比表面积和较高的载药效率,对槲皮素的包封率为98.94%,载药量达到37.56%,该载体及其降解产物均具有良好的生物相容性。在考察的pH值(5.5,6.5,7.4)内,pH为6.5时平衡释放量最大,50 h达到92.53%,这有利于治疗环境偏酸性的肿瘤,这种设计可在肿瘤部位精准给药,故而可响应降解载体的含锰介孔二氧化硅纳米控释体系可为纳米材料的有效应用提供参考依据,为未来纳米材料应用领域的拓展提供理论基础。
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