图1 冲任失调证列线图
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建立和评估乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征中医证型列线图预测模型。
根据中医辨证标准,将乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征患者辨为冲任失调证、肝气郁结证、毒热蕴结证、气血两虚证,分析比较各中医证型患者肿瘤TNM分期、性激素受体类型、内分泌治疗时间等一般资料,相关实验室指标,以及Karnofsky评分、Kupperman改良症状评分,在此基础上建立中医证型列线图预测模型,并制作模型校准曲线图和受试者工作特征(ROC)曲线进行评估。
①共纳入180例乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征患者,其中冲任失调证54例、肝气郁结证34例、毒热蕴结证44例、气血两虚证48例。②各中医证型患者肿瘤TNM分期、性激素受体类型、内分泌治疗时间、血清雌二醇(E2)水平,Kupperman改良症状总评分及泌尿系感染、性生活状况分项评分比较,差异有统计学意义(P<0.05)。③冲任失调证的预测变量为三酰甘油(TG)、肿瘤分期,肝气郁结证的预测变量为E2、肿瘤分期,毒热蕴结证的预测变量为内分泌治疗时间,气血两虚证的预测变量为骨关节痛、肿瘤分期、性激素受体,采用以上预测变量建立各中医证型的列线图预测模型;经ROC曲线和预测模型校准曲线综合评估,上述各中医证型预测模型的预测能力、校准能力较好,诊断价值较高。
乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征中医证型列线图预测模型可对相关的预测变量实现可视化,根据预测变量建立中医证型列线图预测模型可预测各中医证型的发生率,对中医证型的诊断具有参考价值。
To establish and evaluate a nomogram prediction model for traditional Chinese medicine(TCM) syndromes of menopause-like syndrome in patients who have undergone endocrine therapy after breast cancer surgery.
According to the standard of TCM syndrome differentiation, patients with menopause-like syndrome after endocrine therapy for postoperative breast cancer were divided into Chongren imbalance syndrome, liver-qi stagnation syndrome, toxic heat accumulation syndrome and qi and blood deficiency syndrome. The general data such as tumor TNM stage, sex hormone receptor types, endocrine therapy duration, related laboratory indicators, Karnofsky scores and Kupperman improved symptom scores were analyzed and compared. On this basis, a nomogram prediction model of TCM syndromes was established, and a model calibration curve and a receiver operating characteristic (ROC) curve were made to evaluate the model.
①A total of 180 patients with menopause-like syndrome after endocrine therapy for postoperative breast cancer surgery were included, including 54 cases of Chongren imbalance syndrome, 34 cases of liver-qi stagnation syndrome, 44 cases of toxic heat accumulation syndrome, and 48 cases of qi and blood deficiency syndrome. ②There were significant differences in tumor TNM stage, sex hormone receptor types, endocrine therapy duration, serum estrogen (E2) level, Kupperman improved symptom total score, and each sub-score including urinary tract infection and sexual life status among patients with different TCM syndromes (P<0.05 ). ③The predictive variables of Chongren imbalance syndrome were TG and tumor stage. The predictive variables of liver-qi stagnation syndrome were E2 level and tumor stage. The predictive variable of toxic heat accumulation syndrome was endocrine therapy duration. The predictive variables of qi and blood deficiency syndrome were bone and joint pain, tumor stage and sex hormone receptor. The nomogram prediction model of each TCM syndrome was established by using the above predictive variables. According to the comprehensive evaluation of ROC curve and calibration curve of the prediction model, the above-mentioned prediction model of each TCM syndrome showed good predictive ability, calibration ability, and high diagnostic value.
The nomogram for predicting TCM syndromes of menopause-like syndrome after endocrine therapy for postoperative breast cancer can visualize the relevant predictive variables. The establishment of TCM syndrome nomogram prediction model based on predictive variables can predict the incidence of each TCM syndrome, and the nomogram has reference value for the diagnosis of TCM syndromes.
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,其发病率位居女性恶性肿瘤首位,病死率仅次于肺癌[
内分泌治疗后类更年期综合征可归属于中医学“汗证”“郁证”“百合病”“心悸”“不寐”“脏躁”“经断前后诸证”等范畴,中医辨证施治可调节机体阴阳平衡,从而减轻相关症状。目前关于乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征的中医分型研究不多,缺少科学、精准、客观化的中医证型诊断标准。我们通过回顾性分析乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征的病历资料,建立各中医证型的预测模型,以期为此类患者的中医辨证诊断提供更具针对性、个体化的参考依据,从而提高临床疗效。
本研究收集的病历资料均来源于广西医科大学附属肿瘤医院,涉及病例均为2019年9月至2021年7月接受内分泌治疗的乳腺癌术后患者,并于治疗期间出现类更年期综合征。
乳腺癌的诊断标准及TNM分期均参照美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的有关标准[
类更年期综合征的诊断参照《妇科专病中医临床诊治》[
①符合乳腺癌的疾病诊断标准,并行手术治疗,有明确的病理和免疫组化诊断,ER和(或)PR阳性;②女性,年龄18~60岁;③接受内分泌治疗(药物为托瑞米芬、他莫昔芬、依西美坦、来曲唑、阿那曲唑中的一种)>1个月,治疗期间出现类更年期综合征;④近1个月内未进行任何有关类更年期综合征治疗,且当前未服用激素类药物、未行放射治疗及化学疗法;⑤Karnofsky评分[
①妊娠期或哺乳期女性;②合并严重心脑血管疾病、严重肝肾功能损害、甲状腺功能亢进、糖尿病的患者;③精神病患者;④无法判断中医证候或资料不全者。
1.5.1 中医辨证分型
通过检索门诊病历或住院病程记录的方法收集患者的中医证候信息,并参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[
冲任失调证:月经不调,小腹胀痛,乳房肿块月经前加重、经后减缓;腰酸乏力,眩晕耳鸣,时寒时热,烦躁不安,两胁作痛;舌淡、苔薄白,脉弦细。
肝气郁结证:情志抑郁,喜叹息,胸胁或少腹胀闷窜痛,乳房胀痛,月经不调;舌淡红、苔薄白,脉弦。
毒热蕴结证:发热口渴,烦躁易怒,乳房皮肤红肿,口苦咽干,头痛失眠;面红目赤,小便短赤,大便干结;舌红绛、苔黄,脉滑数。
气血两虚证:神疲乏力,气短懒言,咽干口燥,烦渴欲饮,午后颧红;小便短少,大便干结;舌体瘦薄、苔少而干,脉虚数。
1.5.2 一般资料
收集患者的年龄、肿瘤TNM分期、病理类型、性激素受体类型、内分泌治疗药物、内分泌治疗时间等一般资料。
1.5.3 相关实验室指标
收集所有患者的相关实验室指标,包括雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原15-3(CA15-3)水平。
1.5.4 Karnofsky评分、Kupperman改良症状评分
收集患者的Karnofsky评分、Kupperman改良症状评分[
1.5.5 预测模型的建立与验证
综合分析一般资料、实验室指标、Karnofsky评分、Kupperman改良症状评分等数据,建立中医证型的列线图预测模型,并对中医证型的预测模型进行验证评估。
本研究采用SPSS 25.0、R 3.6.3软件进行数据分析并作图。呈正态分布的计量资料用ˉx±s表示,非正态分布的计量资料用M(P25,P75)表示,方差齐时多组间比较采用单因素方差分析,否则采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料的组间比较使用χ2检验。各中医证型与临床指标的相关性分析采用Logistics回归分析。预测模型的呈现形式为列线图,采用受试者工作特征(ROC)曲线、预测模型校准曲线(Calibration Curve)评估中医证型预测模型。以P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共纳入180例乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征患者,其中冲任失调证54例、肝气郁结证34例、毒热蕴结证44例、气血两虚证48例。
乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征各中医证型患者年龄、病理类型、内分泌治疗药物比较,差异无统计学意义(P>0.05),肿瘤TNM分期、性激素受体类型、内分泌治疗时间比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见
项目 | 冲任失调证(n=54) | 肝气郁结证(n=34) | 毒热蕴结证(n=44) | 气血两虚证(n=48) |
---|---|---|---|---|
年龄(ˉx±s)/岁 | 50.57±7.34 | 49.62±7.89 | 50.64±7.28 | 49.85±6.92 |
肿瘤分期 | ||||
Ⅰ | 18(10.0) | 20(11.1) | 10(5.6) | 7(3.9) |
Ⅱ | 30(16.7) | 11(6.1) | 12(6.7) | 9(5.0) |
Ⅲ | 4(2.2) | 2(1.1) | 16(8.9) | 20(11.1) |
Ⅳ | 2(1.1) | 1(0.6) | 6(3.3) | 12(6.7) |
病理类型 | ||||
浸润性导管癌 | 41(22.8) | 30(16.7) | 39(21.7) | 37(20.6) |
浸润性小叶癌 | 10(5.6) | 2(1.1) | 1(0.6) | 8(4.4) |
浸润性黏液腺癌 | 3(1.7) | 2(1.1) | 4(2.2) | 3(1.7) |
性激素受体类型 | ||||
ER、PR均阳性 | 29(16.1) | 13(7.2) | 20(11.1) | 35(19.4) |
ER或PR阳性 | 25(13.9) | 21(11.7) | 24(13.3) | 13(7.2) |
内分泌治疗药物 | ||||
托瑞米芬 | 10(5.6) | 9(5.0) | 6(3.3) | 13(7.2) |
他莫昔芬 | 1(0.6) | 1(0.6) | 4(2.2) | 1(0.6) |
来曲唑 | 15(8.3) | 9(5.0) | 12(6.7) | 5(2.8) |
依西美坦 | 12(6.7) | 7(3.9) | 14(7.8) | 15(8.3) |
阿那曲唑 | 16(8.9) | 8(4.4) | 8(4.4) | 14(7.8) |
内分泌治疗时间 | ||||
<1年 | 14(7.8) | 3(1.7) | 7(3.9) | 15(8.3) |
1~<2年 | 25(13.9) | 28(15.6) | 12(6.7) | 12(6.7) |
2~<3年 | 10(5.6) | 2(1.1) | 15(8.3) | 14(7.8) |
≥3年 | 5(2.8) | 1(0.6) | 10(5.6) | 7(3.9) |
注: ER为雌激素受体,PR为孕激素受体。
乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征各中医证型患者血清E2水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),血清FSH、LH、TC、TG、LDL-C、CEA、CA15-3水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见
项目 | 冲任失调证(n=54) | 肝气郁结证(n=34) | 毒热蕴结证(n=44) | 气血两虚证(n=48) |
---|---|---|---|---|
CEA/(μg·L-1) | 1.85(1.31,2.77) | 1.56(1.11,2.21) | 1.76(1.33,2.32) | 1.63(1.10,2.14) |
CA15-3/(U·mL-1) | 9.40(6.20,14.10) | 10.45(7.33,16.10) | 8.30(5.50,12.85) | 9.45(5.53,14.68) |
FSH/(U·L-1) | 34.45(10.60,51.93) | 34.95(10.55,54.68) | 36.15(10.78,52.05) | 34.30(9.23,63.83) |
LH/(U·L-1) | 16.15(4.75,24.90) | 16.35(8.45,25.68) | 15.00(0.58,24.55) | 17.35(5.50,28.43) |
E2/(ng·L-1) | 10.00(10.00,12.50) | 10.00(10.00,245.00) | 10.00(10. 00,10. 00) | 10.00(10.00,14.00) |
TC/(mmol·L-1) | 4.99±0.87 | 5.17±0.95 | 5.17±1.03 | 5.18±1.12 |
TG/(mmol·L-1) | 1.26(0.81,1.96) | 1.15(0.92,1.54) | 1.41(0.76,1.67) | 1.10(0.84,1.40) |
LDL-C/(mmol·L-1) | 3.22±0.74 | 3.44±1.01 | 3.34±0.94 | 3.45±1.19 |
注: CEA为癌胚抗原,CA15-3为糖类抗原15-3,FSH为促卵泡生成素,LH为促黄体生成素,E2为雌二醇,TC为总胆固醇,TG为三酰甘油,LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇。
结果显示,各中医证型患者Kupperman改良症状总评分及泌尿系感染、性生活状况分项评分差异有统计学意义(P<0.05),Karnofsky评分及其余Kupperman改良症状分项评分差异无统计学意义(P>0.05)。见
中医证型 | n | Karnofsky评分 | Kupperman改良症状评分 | 潮热出汗 | 感觉障碍 | 失眠 |
---|---|---|---|---|---|---|
冲任失调证 | 54 | 91.94±2.82 | 14.39±5.39 | 1.00(0.00,1.00) | 1.00(0.00,2.00) | 1.00(0.00,2.00) |
肝气郁结证 | 34 | 90.88±1.94 | 13.65±5.66 | 1.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,1.00) | 1.00(0.00,1.25) |
毒热蕴结证 | 44 | 92.05±2.49 | 17.86±6.66 | 1.00(0.00,1.00) | 1.00(0.00,2.00) | 1.00(1.00,2.00) |
气血两虚证 | 48 | 91.04±2.91 | 16.48±8.35 | 1.00(0.00,2.00) | 0.50(0.00,2.00) | 1.00(0.00,1.00) |
P | 0.11 | <0.01 | 0.26 | 0.16 | 0.16 | |
中医证型 | n | 易激动 | 抑郁疑心 | 眩晕 | 疲乏 | 骨关节痛 |
冲任失调证 | 54 | 1.00(0.00,1.00) | 1.00(0.00,1.00) | 0.50(0.00,1.00) | 1.00(0.00,1.00) | 1.00(0.00,2.00) |
肝气郁结证 | 34 | 1.00(0.00,2.00) | 1.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,1.00) | 1.00(0.00,1.00) | 1.00(0.75,2.00) |
毒热蕴结证 | 44 | 1.00(0.25,2.00) | 1.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,1.00) | 1.00(0.25,1.00) | 1.00(0.00,1.00) |
气血两虚证 | 48 | 1.00(0.25,1.75) | 0.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,1.00) | 1.00(1.00,1.00) | 1.00(1.00,2.00) |
P | 0.85 | 0.25 | 0.27 | 0.33 | 0.15 | |
中医证型 | n | 头痛 | 心悸 | 皮肤蚁走感 | 泌尿系感染 | 性生活状况 |
冲任失调证 | 54 | 0.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,0.00) | 0.00(0.00,0.00) | 1.00(0.00,1.00) |
肝气郁结证 | 34 | 0.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,0.00) | 0.00(0.00,0.00) | 1.00(0.00,1.00) |
毒热蕴结证 | 44 | 0.00(0.00,1.00) | 1.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,0.75) | 0.00(0.00,1.00) | 1.00(1.00,1.00) |
气血两虚证 | 48 | 1.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,1.00) | 0.00(0.00,0.00) | 0.00(0.00,1.00) | 1.00(0.00,1.00) |
P | 0.49 | 0.46 | 0.78 | 0.02 | 0.04 |
结果显示,冲任失调证的预测变量为TG、肿瘤分期,肝气郁结证的预测变量为E2、肿瘤分期,毒热蕴结证的预测变量为内分泌治疗时间,气血两虚证的预测变量为骨关节痛、肿瘤分期、性激素受体。见
中医证型 | 变量 | P(单因素分析) | P(多因素分析) | 预测模型 | ||
---|---|---|---|---|---|---|
P | β | OR(95%CI) | ||||
冲任失调证 | TG | 0.009 | 0.008 | 0.008 | 0.340 | 1.406(1.093,1.807) |
肿瘤分期 | 0.003 | 0.002 | 0.002 | -0.593 | 0.553(0.379,0.806) | |
常量 | - | - | - | -0.194 | - | |
肝气郁结证 | E2 | <0.001 | 0.001 | 0.001 | 0.006 | 1.006(1.003,1.010) |
肿瘤分期 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | -1.118 | 0.327(0.186,0.575) | |
性激素受体 | 0.045 | 0.059 | - | - | - | |
泌尿系感染 | 0.041 | 0.103 | - | - | - | |
常量 | - | - | - | 0.222 | - | |
毒热蕴结证 | 内分泌治疗时间 | 0.003 | 0.003 | 0.003 | 0.553 | 1.738(1.201,2.516) |
症状总评分 | 0.015 | 0.405 | - | - | - | |
泌尿系感染 | 0.002 | 0.072 | - | - | - | |
性生活状况 | 0.020 | 0.261 | - | - | - | |
常量 | - | - | - | -2.448 | - | |
气血两虚证 | 性激素受体 | 0.003 | 0.003 | 0.003 | -1.202 | 0.301(0.135,0.672) |
肿瘤分期 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 1.005 | 2.732(1.817,4.106) | |
骨关节痛 | 0.042 | 0.017 | 0.017 | 0.552 | 1.736(1.101,2.736) | |
常量 | - | - | - | -2.322 | - |
注: TG为三酰甘油,E2为雌二醇。
各中医证型预测模型列线图(
图1 冲任失调证列线图
注: TG为三酰甘油。
图2 肝气郁结证列线图
注: E2为雌二醇。
图3 毒热蕴结证列线图
图4 气血两虚证列线图
注: ER为雌激素受体,PR为孕激素受体。
通过制作中医证型预测模型的模型校准曲线图和ROC曲线评估模型,结果显示各中医证型的预测模型校准曲线图的校正曲线与理想曲线之间较相近,提示各中医证型预测模型的预测能力较好,模型具有良好的校准能力。见
图5 冲任失调证预测模型的模型校准曲线
图6 肝气郁结证预测模型的模型校准曲线
图7 毒热蕴结证预测模型的模型校准曲线
图8 气血两虚证预测模型的模型校准曲线
各中医证型预测模型的ROC曲线图显示,冲任失调、肝气郁结、气血两虚3个中医证型预测模型的AUC均>0.7,提示这3个中医证型预测模型均有一定的诊断价值,预测能力具有中等准确性。见
图9 冲任失调证预测模型的ROC曲线图
注: ROC为受试者工作特征。
图10 肝气郁结证预测模型的ROC曲线图
注: ROC为受试者工作特征。
图11 毒热蕴结证预测模型的ROC曲线图
注: ROC为受试者工作特征。
图12 气血两虚证预测模型的ROC曲线图
注: ROC为受试者工作特征。
更年期综合征是女性在卵巢功能逐渐衰退或消失的过渡时期,由于生理及心理的改变而出现的一系列临床症状。乳腺癌内分泌治疗后类更年期综合征则是由于使用以抗肿瘤为治疗目的药物,引起的一系列不良反应,二者的共同特点都是卵巢功能萎缩及自身激素水平下降。中医学认为,更年期综合征是因肾气衰竭,冲任亏虚,精血不足,天癸渐绝而发,病位在肝、脾、肾。关于乳腺癌内分泌治疗后类更年期综合征,近现代文献并没有统一、规范的中医证型诊断标准,比如王媛媛[
乳腺癌内分泌治疗会从不同环节阻断雌激素的作用,从而影响肾-天癸-冲任-子宫轴的平衡。冲为血海,任主胞胎,冲任之脉系于肝肾,肾为元气之根,冲任之本,肾气充盛则冲任脉盛,肾气由盛渐衰,天癸由少渐至衰竭,冲任二脉也随之衰少,终致冲任失养。肝肾同源,乳腺癌内分泌治疗易损耗患者的肾精、肾气,肾水不足则水不涵木,肝疏泄功能失常,肝气郁结。气郁化热化火,灼伤阴液,阴虚火旺,久则化火成毒,导致毒热蕴结。肝藏血主疏泄,疏泄失司,气血不和,又脾虚失调,水谷不得运化,气血生化乏源,则气血两虚。本研究中,我们参照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[
我们通过列线图构建乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征中医证型预测模型,列线图可在Logistics回归分析的基础上,把与各中医证型相关的预测变量实现可视化,从而精准地预测某事件的发生率,目前已被广泛应用于预测疾病的发生及患者的预后[
下阶段,我们拟开展多中心、大样本的研究,并纳入更具诊断特异性的临床变量,以建立更准确、科学性更强的中医证型预测模型,从而为乳腺癌术后内分泌治疗后类更年期综合征的中医辨证个体化治疗提供依据。
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