Exploration of anti‑non‑small cell lung cancer mechanism of Feiyanning Granules by reversing T cell senescence based on MAPK signaling pathway

WU Xinhong; WANG Lifang; WANG Zhongqi; WANG Wenjie; DENG Haibin; XU Zhenye

doi:10.16305/j.1007-1334.2025.z20240903003

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Exploration of anti‑non‑small cell lung cancer mechanism of Feiyanning Granules by reversing T cell senescence based on MAPK signaling pathway

更新时间：2025-02-28

- Exploration of anti‑non‑small cell lung cancer mechanism of Feiyanning Granules by reversing T cell senescence based on MAPK signaling pathway
- Shanghai Journal of Traditional Chinese Medicine Vol. 59, Issue 2, Pages: 71-79(2025)
- 作者机构：
  
  1.上海中医药大学附属龙华医院肿瘤二科（上海 200032）
  2.上海中医药大学附属龙华医院全国名老中医专家工作室（上海 200032）
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.16305/j.1007-1334.2025.z20240903003
  CLC：
- Received：03 September 2024，
  
  Published：10 February 2025
- 稿件说明：
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吴新鸿,王立芳,王中奇,等.基于MAPK信号通路探讨肺岩宁颗粒逆转T细胞衰老抗非小细胞肺癌的作用机制[J].上海中医药杂志,2025,59(2):71-79.

WU Xinhong,WANG Lifang,WANG Zhongqi,et al.Exploration of anti‑non‑small cell lung cancer mechanism of Feiyanning Granules by reversing T cell senescence based on MAPK signaling pathway[J].Shanghai Journal of Traditional Chinese Medicine,2025,59(2):71-79.
吴新鸿,王立芳,王中奇,等.基于MAPK信号通路探讨肺岩宁颗粒逆转T细胞衰老抗非小细胞肺癌的作用机制[J].上海中医药杂志,2025,59(2):71-79. DOI： 10.16305/j.1007-1334.2025.z20240903003.

WU Xinhong,WANG Lifang,WANG Zhongqi,et al.Exploration of anti‑non‑small cell lung cancer mechanism of Feiyanning Granules by reversing T cell senescence based on MAPK signaling pathway[J].Shanghai Journal of Traditional Chinese Medicine,2025,59(2):71-79. DOI： 10.16305/j.1007-1334.2025.z20240903003.

摘要

目的

探究肺岩宁颗粒抗非小细胞肺癌（NSCLC）的作用，及其对肺肿瘤组织中T细胞的比例、T细胞衰老相关细胞因子的作用及机制。

方法

SPF级C57BL/6J小鼠24只，尾静脉注射Lewis肺癌细胞LLC-luc构建小鼠肺肿瘤模型，随机分为模型对照组（Model组）、肺岩宁组（FYN组）和阳性对照组（SB225002组），每组8只；另取8只设无瘤对照组（Control组）。实验开始第1天起，Control组和Model组小鼠给予等体积0.9%氯化钠溶液灌胃，FYN组给予肺岩宁颗粒溶液4.8 g/（kg·d）灌胃，SB225002组给予CXC趋化因子受体2（CXCR2）抑制剂SB225002 5 mg/（kg·d）腹腔注射，连续干预20 d。观察小鼠一般情况，记录体质量及肺组织质量，苏木精-伊红（HE）染色法观察肺组织形态，流式细胞术检测肺肿瘤组织CD4

T细胞、CD8

T细胞和T细胞比例，免疫组织化学法检测肺肿瘤组织精氨酸酶-1

（Arg-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和肿瘤蛋白p53（p53）蛋白表达，实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应（RT-qPCR）法检测肺肿瘤组织白细胞介素-6（

IL⁃6

）、肿瘤坏死因子-α（

TNF⁃α

）和转化生长因子-β（

TGF

）mRNA表达，Western blot法检测肺肿瘤组织Arg-1、ICAM-1蛋白表达，以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路蛋白［细胞外信号调节激酶（ERK1/2）、磷酸化细胞外信号调节激酶（p-ERK1/2）、p38 MAPK和磷酸化p38 MAPK（p-p38 MAPK）］的表达。

结果

与Control组比较，Model组、FYN组和SB225002组平均体质量在15 d后增长减缓，其中Model组出现明显差异（

0.05，

0.01），FYN组和SB225002组差异无统计学意义（

0.05）；与Model组相比，FYN组和SB225002组体质量增幅较大，但差异无统计学意义（

0.05）。与Model组相比，FYN组和SB225002组肺组织炎症浸润减少，肺泡淤血减少，肺泡形态较为正常，肺组织平均质量降低（

0.01，

0.001）；FYN组和SB225002组肺肿瘤组织中T细胞和CD8

T细胞比例升高（

0.05）；FYN组和SB225002组肺肿瘤组织中

IL⁃6、TNF⁃α、TGF⁃β

mRNA及Arg-1、p53、p-ERK1/2和p-p38 MAPK蛋白表达水平降低（

0.05，

0.01，

0.001），ICAM-1表达水平升高（

0.05，

0.001）。

结论

肺岩宁颗粒能够抑制小鼠NSCLC进展，增加肺部肿瘤组织T细胞的浸润与活化，降低T细胞衰老相关细胞因子和蛋白的表达，其机制可能与其参与调节MAPK信号通路而逆转T细胞衰老有关。

Abstract

Objective

To explore the effect of Feiyanning Granules on non-small cell lung cancer （NSCLC）， and its effect and mechanism on the proportion of T cells as well as T cell aging-related cytokines and proteins in lung tumor tissue.

Methods

Twenty-four SPF C57BL/6J mice were injected with Lewis lung cancer cells LLC-luc through the tail vein to establish a mouse lung tumor model. They were randomly divided into model control group （Model group）， Feiyanning group （FYN group） and positive control group （SB225002 group）， with 8 mice in each group. A tumor-free control group （Control group） was also set up with 8 mice. From the first day of the experiment， mice in the Control group and the Model group were given an equal volume of sodium chlorid

e solution （9 g/L） by gavage， the FYN group was given Feiyanning Granules solution 4.8 g/（kg·d） by gavage， and the SB225002 group was given a CXC chemokine receptor 2 （CXCR2） inhibitor SB225002 5 mg/（kg·d） by intraperitoneal injection. The intervention was continued for 20 d. The general conditions of the mice were observed， and the body mass and lung tissue mass were recorded. The morphology of lung tissue was observed by hematoxylin-eosin （HE） staining. The ratios of CD4

T cells， CD8

T cells and T cells in lung tumor tissues were detected by flow cytometry. The protein expressions of arginase-1 （Arg-1）， intercellular adhesion molecule-1 （ICAM-1） and tumor protein p53 （p53） in lung tumor tissues were detected by immunohistochemistry. The mRNA expressions of interleukin-6 （

）， tumor necrosis factor-α （

TNF

） and transforming growth factor-β （

TGF

） in lung tumor tissues were detected by real-time fluorescence quantitative reverse transcription polymerase chain reaction （RT-qPCR）. The protein expressions of Arg-1 and ICAM-1 in lung tumor tissues， as well as the expression of mitogen-activated protein kinase （MAPK） pathway proteins ［extracellular signal-regulated kinase （ERK1/2）， phosphorylated extracellular signal-regulated kinase （p-ERK1/2）， p38 MAPK and phosphorylated p38 MAPK （p-p38 MAPK）］ were detected by Western blot.

Results

Compared with the Control group， the average body mass of the Model group， FYN group and SB225002 group slowed down after 15 d， among which the Model group showed significant difference （

0.05，

0.01）， while there was no significant difference between the FYN group and the SB225002 group （

0.05）. Compared with the Model group， the FYN group and the SB225002 group showed a greater increase in body mass， but the difference was not statistically significant （

0.05）. Compared with the Model group， the inflammatory infiltration of lung tissues in the FYN and SB225002 groups was reduced， alveolar congestion was reduced， alveolar morphology was relatively normal， and the average mass of lung tissues was reduced （

0.01，

0.001）； the proportions of T cells and CD8

T cells in lung tumor tissues of the FYN and SB225002 groups were increased （

0.05）； the expression levels of

6， TNF

and

TGF

mRNA， as well as Arg-1， p53， p-ERK1/2 and p-p38 MAPK proteins in lung tumor tissues of the FYN and SB225002 groups were decreased （

0.05，

0.01，

0.001）， and the expression level of ICAM-1 was increased （

0.05，

0.001）.

Conclusions

Feiyanning Granules can inhibit the progression of NSCLC in mice， increase the infiltration and activation of T cells in lung tumor tissues， and reduce the expressions of T cell aging-related cytokines and proteins. Its mechanism may be related to the participation in regulating the mitogen-activated protein kinase （MAPK） signaling pathway to reverse T cell aging.

关键词

Keywords

references

CAO M ， LI H ， SUN D ， et al . Cancer burden of major cancers in China： A need for sustainable actions ［J］. Cancer Commun （Lond）， 2020 ， 40 （ 5 ）： 205 - 210 .

BRAY F ， FERLAY J ， SOERJOMATARAM I ， et al . Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries ［J］. CA Cancer J Clin ， 2024 ， 68 （ 6 ）： 394 - 424 .

MILLER K D ， NOGUEIRA L ， MARIOTTO A ， et al . Cancer treatment and survivorship statistics， 2019 ［J］. CA Cancer J Clin ， 2019 ， 69 （ 5 ）： 363 - 385 .

LI Y ， AITIAN L ， QING Y ， et al . Tumor-intrinsic signaling pathways： key roles in the regulation of the immunosuppressive tumor microenvironment ［J］. J Hematol Oncol ， 2019 ， 12 （ 1 ）： 125 .

JOHN C C ， SEBASTIAN K ， JAN D ， et al . Exploiting the mutanome for tumor vaccination ［J］. Cancer Res ， 2012 ， 72 （ 5 ）： 1081 - 1091 .

WOLF H F ， FRANCK P ， CATHERINE S ， et al . The immune contexture in human tumours： impact on clinical outcome ［J］. Nat Rev Cancer ， 2012 ， 12 （ 4 ）： 298 - 306 .

THOMMEN D S ， SCHUMACHER T N . T cell dysfunction in cancer ［J］. Cancer Cell ， 2018 ， 33 （ 4 ）： 547 - 562 .

MITCHELL F ， T W A . How the ageing microenvironment influences tumour progression ［J］. Nat Rev Cancer ， 2020 ， 20 （ 2 ）： 89 - 106 .

JANKO N . Aging of the T cell compartment in mice and humans： from no naive expectations to foggy memories ［J］ J Immunol ， 2014 ， 193 （ 6 ）： 2622 - 2629 .

JING Y ， LIAN Y ， YUE W ， et al . Immunosenescence： a key player in cancer development ［J］. J Hematol Oncol ， 2020 ， 13 （ 1 ）： 151 .

许海柱，邓海滨，陈佩晶，等 . 徐振晔从脾肾论治肺癌经验［J］. 上海中医药杂志， 2024 ， 58 （ 6 ）： 53 - 56， 81 .

孙睿博，韩钦芮，徐萌，等 . 肿瘤转移前龛环境的正虚痰瘀病机探讨［J］. 中华中医药杂志， 2021 ， 36 （ 6 ）： 3529 - 3532 .

刘畅，赵晓珍，王中奇，等 . 肺岩宁方联合抗瘤增效方对中晚期肺腺癌患者化疗后癌因性疲乏、免疫功能及肿瘤标志物影响的临床研究［J］. 上海中医药杂志， 2019 ， 53 （ 6 ）： 49 - 53 .

王中奇，徐振晔，邓海滨，等 . 中医药结合化疗防治非小细胞肺癌术后复发转移的临床研究［J］. 上海中医药杂志， 2011 ， 45 （ 5 ）： 36 - 39 .

赵晓珍，徐振晔，吴中华 . 肺岩宁方对EMT间质细胞标志因子Vimentin、Fibronectin和N-cadherin表达的影响［J］. 上海中医药大学学报， 2008 ， 22 （ 6 ）： 47 - 49 .

上海市药品监督管理局 . 上海市中药饮片炮制规范2018年版［M］. 上海：上海科学技术出版社， 2018 ： 330 .

国家药典委员会 . 中华人民共和国药典（2020年版）：四部［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2020 ： 64 - 69 .

国家药典委员会 . 中华人民共和国药典（2020年版）：三部［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2020 ： 94 .

张琦君，殷书敏，车勇，等 . 肺岩宁方对Lewis肺癌小鼠肿瘤浸润性髓样细胞的调控作用研究［J］. 中医药学报， 2021 ， 49 （ 12 ）： 34 - 40 .

司海龙，王立芳，徐振晔，等 . 肺岩宁颗粒对Lewis肺癌小鼠肿瘤相关巨噬细胞及肿瘤转移的影响［J］. 上海中医药大学学报， 2016 ， 30 （ 3 ）： 47 - 52 .

SEBASTIEN J ， ANDREA P ， DILETTA M ， et al . Neutrophil diversity and plasticity in tumour progression and therapy ［J］. Nat Rev Cancer ， 2020 ， 20 （ 9 ）： 485 - 503 .

井艳华，贾彦焘 . 论带瘤生存与中医阴阳平衡的关系［J］. 广州中医药大学学报， 2019 ， 36 （ 10 ）： 1655 - 1658 .

刘嘉湘 . 中医扶正法治疗支气管肺癌的体会［J］. 新医药学杂志， 1977 ， 26 （ 10 ）： 17 - 19 .

LI J ， CAI H ， SUN H ， et al . Extracts of Cordyceps sinensis inhibit breast cancer growth through promoting M1 macrophage polarization via NF-κB pathway activation ［J］. J Ethnopharmacol ， 2020 ， 260 ： 112969 .

XU F ， CUI W Q ， WEI Y ， et al . Astragaloside Ⅳ inhibits lung cancer progression and metastasis by modulating macrophage polarization through AMPK signaling ［J］. J Exp Clin Cancer Res ， 2018 ， 37 （ 1 ）： 207 .

KIMURA Y ， SUMIYOSHI M . Resveratrol prevents tumor growth and metastasis by inhibiting lymphangiogenesis and M2 macrophage activation and differentiation in tumor-associated macrophages ［J］. Nutr Cancer ， 2016 ， 68 （ 4 ）： 667 - 678 .

WANG C Y ， PENG X ， LI Y L ， et al . Integrative RNA-Seq and ATAC-Seq analysis reveals the migration-associated genes involved in antitumor effects of herbal medicine Feiyanning on lung cancer cells ［J］. Front Genet ， 2021 ， 12 ： 799099 .

TU W ， RAO S . Mechanisms underlying T cell immunosenescence： aging and cytomegalovirus infection ［J］. Front Microbiol ， 2016 ， 7 ： 2111 .

MONTES C . Tumor-induced senescent T cells with suppressor function： a potential form of tumor immune evasion ［J］. Cancer Res ， 2008 ， 68 （ 3 ）： 870 - 879 .

CRESPO J ， SUN H ， WELLING T ， et al . T cell anergy， exhaustion， senescence， and stemness in the tumor microenvironment ［J］. Curr Opin Immunol ， 2013 ， 25 ： 214 - 221 .

ZHAO Y ， SHAO Q ， PENG G . Exhaustion and senescence： two crucial dysfunctional states of T cells in the tumor microenvironment ［J］. Cell Mol Immunol ， 2020 ， 17 （ 1 ）： 27 - 35 .

LIU X ， MO W ， YE J ， et al . Regulatory T cells trigger effector T cell DNA damage and senescence caused by metabolic competition ［J］. Nat Commun ， 2018 ， 9 （ 1 ）： 249 .

YE J ， MA C L ， EDDY C ， et al . Tumor-derived gammadelta regulatory T cells suppress innate and adaptive immunity through the induction of immunosenescence ［J］. J Immunol ， 2013 ， 190 （ 5 ）： 2403 - 2414 .

BEAUSÉJOUR C ， KRTOLICA A ， GALIMI F ， et al . Reversal of human cellular senescence： roles of the p53 and p16 pathways ［J］. Embo J ， 2003 ， 22 （ 16 ）： 4212 - 4222 .

HUANG M ， WANG Y ， FANG L ， et al . T cell senescence： a new perspective on immunotherapy in lung cancer ［J］. Front Immunol ， 2024 ， 15 ： 1338680 .

郭净，王菊勇，郑展，等 . 肺岩宁方对肺癌小鼠CD4 + CD25 + 调节性T细胞比例及Foxp3表达的影响［J］. 中西医结合学报， 2012 ， 10 （ 5 ）： 584 - 590 .

张铭，徐振晔，姜唯洁 . 肺岩宁方对晚期非小细胞肺癌患者血清调节性T细胞CD4 + CD25 + 的影响［J］. 辽宁中医杂志， 2006 ， 33 （ 8 ）： 916 - 917 .

SAINTIGNY P ， MASSARELLI E ， LIN S ， et al . CXCR2 expression in tumor cells is a poor prognostic factor and promotes invasion and metastasis in lung adenocarcinoma ［J］. Cancer Res ， 2013 ， 73 （ 2 ）： 571 - 582 .

SHARMA B ， NAWANDAR D M ， NANNURU K C ， et al . Targeting CXCR2 enhances chemotherapeutic response， inhibits mammary tumor growth， angiogenesis， and lung metastasis ［J］. Mol Cancer Ther ， 2013 ， 12 （ 5 ）： 799 - 808 .

CHENG Y ， MO F ， LI Q ， et al . Targeting CXCR2 inhibits the progression of lung cancer and promotes therapeutic effect of cisplatin ［J］. Mol Cancer ， 2021 ， 20 （ 1 ）： 62 .

GLÖCKNER J H ， MARTINENAITE E ， LISLE L T ， et al . Arginase-1 specific CD8 + T cells react toward malignant and regulatory myeloid cells ［J］. Oncoimmunology ， 2024 ， 13 （ 1 ）： 2318053 - 2318053 .

OLIVEIRA G ， WU C J . Dynamics and specificities of T cells in cancer immunotherapy ［J］. Nat Rev Cancer ， 2023 ， 23 （ 5 ）： 295 - 316 .

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