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Research progress in monomers of traditional Chinese herbal medicine targeting PI3K/Akt/mTOR signaling pathway to prevent and treat diabetic nephropathy
Updated：2023-09-19
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    • Research progress in monomers of traditional Chinese herbal medicine targeting PI3K/Akt/mTOR signaling pathway to prevent and treat diabetic nephropathy

    • WANG Wanting

      ,  

      XU Ying

      ,  

      SHAO Minghai

      ,  
    • Shanghai Journal of Traditional Chinese Medicine   Vol. 57, Issue 10, Pages: 83-88(2023)

    • DOI：10.16305/j.1007-1334.2023.2301019    

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  • WANG Wanting,XU Ying,SHAO Minghai.Research progress in monomers of traditional Chinese herbal medicine targeting PI3K/Akt/mTOR signaling pathway to prevent and treat diabetic nephropathy[J].Shanghai Journal of Traditional Chinese Medicine,2023,57(10):83-88. DOI： 10.16305/j.1007-1334.2023.2301019.

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Abstract

This article reviewed the research progress in monomers of traditional Chinese herbal medicine targeting PI3K/Akt/mTOR signaling pathway to prevent and treat diabetic nephropathy （DN）. Studies have shown that PI3K/Akt/mTOR signaling pathway can inhibit inflammatory reaction， oxidative stress， apoptosis and autophagy， and plays an important role in the development and progression of DN. Monomers of traditional Chinese herbal medicine （baicalin， dendrobine， curcumin， notoginsenoside R1， platycodin D and osthole） can effectively prevent and treat DN by regulating PI3K/Akt/mTOR signaling pathway.

译

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是世界范围内终末期肾脏病的主要病因［

1］。DN的发病机制复杂，具体机制尚不完全明确。近年来研究发现，磷脂酰肌醇三羟基激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号通路可以调控炎症因子的释放、氧化应激、细胞凋亡和自噬，在DN发生展过程中起重要作用。目前中医药治疗DN的研究取得了较大进展，中药复方已被证实在DN临床治疗中具有较好的疗效［2-3］，而对中药单体的研究仍多聚焦于基础实验研究。中药单体靶向调控PI3K/Akt/mTOR信号通路有望突破DN目前治疗的局限性，本文拟通过综述相关研究进展为DN的进一步研究及临床治疗提供新的思路。

1 PI3K/Akt/mTOR信号通路

PI3K/Akt/mTOR信号通路由PI3K及其下游分子Akt和mTOR组成。

1.1 PI3K的结构特征与激活

PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有丝氨酸/苏氨酸激酶和磷脂酰肌醇激酶的活性［

4］。生长因子［如表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和胰岛素样生长因子（IGF）］、细胞因子和趋化因子能够启动PI3K的激活过程，这些因子与细胞表面相应的跨膜受体酪氨酸激酶（RTKs）的N端胞外区结合，可导致RTKs细胞质上的酪氨酸残基自动磷酸化，进而激活PI3K。除了RTKs，G蛋白偶联受体（GPCRs）和小G蛋白RAS也能激活PI3K，激活的PI3K将磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）磷酸化，在细胞膜上形成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3），并进一步激活下游效应子，如Akt［5］。

1.2 Akt的结构特征与激活

Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，负责调节细胞的生长、存活、转录和蛋白质合成，是PI3K/Akt信号通路的核心。PI3K产生的PIP3可通过激活磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1），进一步激活Akt［

5］。活化的Akt能够激活下游的转录因子，并调节相关靶基因的转录。

1.3 mTOR的结构特征与激活

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括两种不同的配合物，即mTOR1配合物（mTORC1）和mTOR2配合物（mTORC2）。mTORC1和mTORC2在肾脏中广泛表达，其活性依赖于PI3K/Akt信号通路的调控。激活的Akt在Ser2448位点磷酸化mTOR，可直接激活mTORC1；通过抑制结节性硬化症复合体（TSC）1和TSC2，间接激活mTORC1［

6］。当mTORC1被激活时，下游的RAS超家族GTP酶（Rheb-GTP）转化为RAS超家族GDP酶（Rheb-GDP），使mTORC1活性保持稳定［7］。mTORC1直接抑制自噬相关蛋白13（ATG13）的产生，从而抑制自噬。此外，胞外信号调节激酶（ERK）、磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶（p90RSK）、核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）均可通过PI3K/Akt途径激活mTORC1，从而发挥抑制足细胞自噬的作用［8］。

2 PI3K/Akt/mTOR信号通路对DN发生发展的影响

DN发生后，人体自身的炎症因子、活性氧（ROS）等水平升高，能够激活RTKs和GPCRs，以磷酸化PI3K和Akt、mTOR，进而诱导PI3K/Akt/mTOR信号通路激活，引发炎症反应、氧化应激、细胞凋亡和自噬等一系列信号级联反应。

2.1 炎症反应

炎症反应在DN中起关键作用［

9］。糖尿病肾脏代谢失衡和血流动力学紊乱可引起白介素（IL）-6、IL-18、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附蛋白-1（VCAM-1）、E-选择素、脂联素、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-α、PPAR-γ等不同炎症因子水平上调［10-11］，进而形成慢性炎症环境。炎症作为DN进展的上游事件，可进一步加剧肾脏病的进展，二者形成恶性循环。IL-18、IL-1β是DN中重要的促炎细胞因子，在肾脏炎症反应中与趋化细胞因子和黏附分子的表达相关，其可吸引单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等向肾组织转移，是引起肾损伤的核心介质。同时，单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等又能够产生各种促炎介质，促进肾损伤发展，使炎症反应加剧。PI3K/Akt/mTOR信号通路广泛存在于细胞内，通过接受多种信号的刺激，起到调控细胞增殖、分化、凋亡、自噬、侵袭和转移作用［12］。实验［13］表明，PI3K/Akt信号通路可以抑制下游介质核因子-κB（NF-κB）的激活，从而减少肾脏炎症指标TNF-α、ICAM-1、IL-6的释放，进而减轻肾脏炎症反应。

2.2 氧化应激

氧化应激是DN的主要促进因素［

14-15］。高血糖可通过多元醇途径、线粒体电子转移链和AGEs-晚期糖基化终产物受体（RAGE）途径增加ROS的产生［11，16］。ROS水平的升高可引起持续的氧化应激，从而降低过氧化氢酶、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的表达，进而促进大量细胞因子和细胞外基质（ECM）的产生，最终引发并促进DN肾脏纤维化的发展［17-18］。研究［19-20］表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路是氧化应激的主要途径，由ROS介导，以其活性形式调控氧化应激反应。PI3K/Akt能够提高负责上调抗氧化酶的核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达水平，Nrf2进入细胞核，可通过募集Maf蛋白增强其与抗氧化反应原件（ARE）的结合能力，从而增加SOD1和SOD2等抗氧化蛋白在细胞质和线粒体中的表达，最终抑制肾脏氧化应激反应［21］。

2.3 细胞凋亡

糖尿病可影响肾脏的所有细胞类型，包括内皮细胞、肾小管间质细胞、足细胞和系膜细胞。其中足细胞的形态变化包括肥大、上皮间质转化（EMT）、脱离和凋亡［

22］。在正常情况下，促凋亡和抗凋亡信号通路通过共存来维持机体内稳态。DN发生后，PI3K/Akt/mTOR信号通路会发生一系列信号级联反应，即上下游分子发挥对凋亡相关蛋白的调控作用，具体步骤如下。①Akt被PI3K蛋白活化后，可直接磷酸化抗体B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）关联X蛋白（Bax）的Ser184位点，抑制Bax构象变化和激活；磷酸化抗体Bcl-2相互作用细胞死亡调解因子（Bim）的Ser87位点，可抑制细胞凋亡；磷酸化抗体Bcl-2关联死亡启动因子（Bad）、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-9，可抑制Caspase-3的激活，进而发挥抗凋亡作用［23-25］。②Akt能够使糖原合酶激酶3β（GSK3β）的Ser9位点失活并促进其降解，从而防止髓样细胞白血病-1蛋白（Mcl-1）降解，抑制细胞凋亡途径［26］。③Akt可通过干扰线粒体外膜的通透性和抑制细胞色素C（CytC）的释放，抑制Caspase-9生成，进而抑制凋亡［27］。④Akt能够抑制促凋亡基因人凋亡相关因子配体（FasL）的表达，从而发挥抗凋亡作用。

2.4 自噬

自噬在肾脏发育过程中至关重要，尤其是足细胞自噬对维持肾脏完整性和正常生理功能至关重要［

28］。自噬是一把双刃剑，在高糖条件下，自噬不足可导致DN的发生发展［29］；然而，持续激活的自噬会导致肾脏纤维化［30］。PI3K/Akt/mTOR信号通路是广泛存在于足细胞中负调节自噬的重要通路。PI3K通过激活Akt，能够抑制足细胞自噬。下游靶基因Akt可通过调控叉头框蛋白O（FOXO）、诱导转录因子激活蛋白-1（AP-1）的表达，抑制自噬相关基因，从而抑制细胞自噬［31-32］。下游的mTOR作为自噬的调控蛋白，可使UNC-51样激酶1（ULK1）和自噬相关蛋白13（ATG13）、自噬相关蛋白14（ATG14）磷酸化，从而抑制ULK1-ULK2复合物和自噬相关蛋白（Beclin-1）复合物形成，最终抑制足细胞自噬［33-34］。实验［35］表明，阿霉素肾病组大鼠足细胞p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt表达下调，中药干预组可通过升高p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt表达，增强PI3K/Akt/mTOR信号通路活性，从而抑制足细胞自噬。PI3K/Akt/mTOR信号通路在DN发生发展中的作用见图1。

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图1  PI3K/Akt/mTOR信号通路对DN发生发展的影响

注：  DN为糖尿病肾病，RTKs为受体酪氨酸激酶，GPCR为G蛋白偶联受体，PI3K为磷脂酰肌醇3激酶，PIP2为磷脂酰肌醇4，5-二磷酸，PIP3为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷脂酰肌醇，PDK1为磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1，Akt为蛋白激酶B，TSC1为结节性硬化症复合体1，TSC2为结节性硬化症复合体2，mTOR为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，NF-κB为核因子-κB，Nrf2为核因子E2相关因子2，GSK3β为糖原合酶激酶3β，FasL为人凋亡相关因子配体，CytC为细胞色素C，FOXO为叉头框蛋白O，ATG为自噬相关蛋白，ULK1为UNC-51样激酶1，Inflammation为炎症，OS为氧化应激，Apoptosis为凋亡，Autophagy为自噬，TNF为肿瘤坏死因子，IL为白介素，SOD为超氧化物歧化酶，MDA为丙二醛，Caspase为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，Bcl-2为B淋巴细胞瘤-2，Bcl-xL为Bcl-2家族蛋白，Beclin-1为自噬相关蛋白，LC3为自噬微管相关蛋白轻链3。带箭头的线表示正调节，带平端的线表示负调节或抑制；“↑”表示升高，“↓”表示降低。

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总之，PI3K/Akt/mTOR信号通路在抑制炎症反应、氧化应激、细胞凋亡和自噬方面发挥着重要作用。这4种病理效应并不是孤立的，而是交叉存在、互为因果。具体表现为自噬不足会导致ROS的产生增加，ROS升高会引起持续的氧化应激；除了参与氧化应激，自噬与炎症反应相关，抑制自噬已被证明能够增强炎症小体的活性，而促进自噬可限制炎症因子的产生；AGEs可促进炎症介质的激活和表达，从而增加炎症反应；IL-18等促炎因子不仅可导致自由基产生和氧化损伤，加重氧化应激，而且可通过诱导Bax等促凋亡蛋白，诱发细胞凋亡；氧化应激可通过Bax和Caspase途径导致各种细胞凋亡；自噬和凋亡可在相同的刺激下被诱导，而保持高水平的自噬可以减少细胞凋亡的发生。以上任意一种病理效应的产生均会直接或间接导致DN的发生发展。

3 中药单体调控PI3K/Akt/mTOR信号通路防治DN的研究

在DN的发展过程中，炎症、氧化应激、细胞凋亡和自噬起到了重要作用，目前中医药治疗DN的研究也多从抑制炎症反应、氧化应激、细胞凋亡和自噬等方面入手，并取得了丰富的研究成果。研究［

36-37］表明，中医药疗法可通过多成分、多途径调控PI3K/Akt/mTOR信号通路中的靶基因及蛋白转录因子的表达，从而改善肾损伤。

3.1 黄芩苷

黄芩苷是中药黄芩中发挥功效的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化等药理活性［

38-39］。有研究［40-41］表明，黄芩苷可通过抑制肾组织炎症和氧化应激发挥肾保护作用。Ou等［42］通过建立DN大鼠模型发现，黄芩苷可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路来缓解高糖诱导的炎症和氧化应激，从而降低血糖、血肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白定量，进而延缓肾组织损伤；同时可通过降低TNF-α、IL-6和IL-1β、丙二醛（MDA）的水平，增加SOD的活性，进而发挥抗炎、抗氧化和肾保护作用。

3.2 石斛碱

石斛碱是从中药石斛中提取的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化等功效，可以通过缓解肾脏炎症反应发挥肾保护作用［

43］。樊小宝等［44］通过研究发现，石斛碱能够明显降低链脲佐菌素（STZ）诱导的DN大鼠的血糖、尿微量白蛋白水平，同时观察到肾组织IL-6、TNF-α的水平下降，p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt和p-mTOR/mTOR表达水平明显升高，提示石斛碱可通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，发挥抗炎、抑制足细胞凋亡作用，从而改善足细胞功能障碍，发挥肾保护作用。

3.3 姜黄素

姜黄素是从中药姜黄中提取的二酮类化合物，能够发挥抗炎、抗氧化和抗肿瘤等多种生物学功效。有研究［

45］表明，姜黄素对糖尿病并发症具有保护作用。实验［46］发现，姜黄素能够明显提高DN大鼠自噬微管相关蛋白轻链3（LC3）水平，提示姜黄素可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导大鼠足细胞自噬，抑制EMT，进而降低血糖、血肌酐、尿素氮和尿蛋白水平。

3.4 三七皂苷R1

三七皂苷R1（NGR1）是从中药三七中提取的主要活性成分，具有抗炎、抗凋亡、激活自噬等多种生物学活性［

47-48］。Huang等［49］在探索NGR1对DN大鼠的抗炎和抗凋亡反应时发现，NGR1可通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路的表达，上调Bcl-2、Bcl-xL和LC3-I、Beclin-1的表达水平，下调Bax、Bcl-2相关促凋亡蛋白（Bid）的水平，从而抑制细胞凋亡，发挥足细胞保护作用。

3.5 桔梗皂苷D

桔梗皂苷D是从中药桔梗中提取的三萜类有效成分，可通过抑制氧化应激改善肾损伤［

50］。吴浩等［51］通过研究发现，桔梗皂苷D不仅可降低DN大鼠肾组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和MDA的表达水平，提高SOD的活性，从而降低血糖、糖化血红蛋白和尿蛋白含量，而且肾组织中p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt和p-mTOR/mTOR比值降低，说明桔梗皂苷D可通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路，抑制氧化应激和炎症反应，进而改善肾损伤。

3.6 蛇床子素

蛇床子素是从中药蛇床子中提取的香豆素类化合物，具有抗氧化、抗炎及抑制凋亡的作用。研究［

52］表明，蛇床子素可降低DN大鼠的尿微量白蛋白水平，改善肾组织病理损伤，且观察到肾组织中PI3K、Akt水平降低，沉默信息调节因子1（SIRT1）水平上调，表明蛇床子素具有抑制细胞自噬、抗氧化以改善肾脏纤维化的作用，这可能与抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路从而发挥保护肾脏细胞作用有关。

4 小结

PI3K/Akt/mTOR信号通路可以抑制炎症反应、氧化应激、细胞凋亡和自噬，在DN的发生发展过程中起重要作用。本文较为系统地阐述了PI3K/Akt/mTOR信号通路与DN发病机制的关系，便于从微观层面把握疾病，动态认识疾病的发生、发展过程，进而为中药单体治疗DN提供理论依据。通过文献整理发现，中药单体通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路可以抑制导致肾损伤的多种病理因素，从而发挥肾保护作用，为中药单体应用于DN的临床研究提供了可靠的理论基础。因此，中药治疗DN的研究未来应聚焦在中药单体化合物上，通过结合中医基础理论、证型研究，深入开展对中药单体的临床研究，阐明其作用机制，精简处方，以实现中药单体精准用药、证靶结合；同时可以利用机器学习、蛋白组学和人工智能等现代医学技术对中药单体活性成分展开精准预测，分析中药的主要作用组分，进而开展中药复方的研究。

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